Terapię powinien rozpocząć i nadzorować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Produkt jest stosowany w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a. Dokładna dawka i długość leczenia zależą od rodzaju podawanego interferonu. Przed zastosowaniem peginterferonu alfa-2a lub interferonu alfa-2a w terapii skojarzonej z produktem zaleca się także zapoznanie z ChPL każdego z tych produktów. Dawkowanie w leczeniu skojarzonym z peginterferonem alfa-2a. Zalecana dawka produktu w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a w postaci roztworu do wstrzykiwań zależy od genotypu wirusa oraz masy ciała pacjenta. Czas leczenia w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a zależy od genotypu wirusa. U pacjentów zakażonych wirusem o genotypie I, którzy w 4 tyg. mają wykrywalny HCV-RNA, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, leczenie należy prowadzić przez 48 tyg. Leczenie trwające 24 tyg. można rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o: genotypie 1 z niskim mianem wirusa przed leczeniem (<800 000 j.m./ml), genotypie 4, u których w 4. tyg. leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i pozostaje taki w 24. tyg. Jednakże leczenie trwające 24 tyg. może być związane z większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 48 tyg. U tych pacjentów podejmując decyzję o czasie trwania leczenia, należy wziąć pod uwagę tolerancję leczenia skojarzonego oraz dodatkowe czynniki, takie jak stopień włóknienia. U pacjentów zakażonych genotypem I i z wysokim mianem wirusa przed leczeniem (>800 000 j.m./ml), u których w 4. i w 24. tyg. leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny skrócenie czasu leczenia należy rozważyć z większą ostrożnością, ponieważ dostępne ograniczone dane sugerują, że może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej. U pacjentów zakażonych wirusem typu C o genotypie 2 lub 3, z oznaczalnym HCV-RNA w 4. tyg. leczenia, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, leczenie należy prowadzić przez 24 tyg. Leczenie trwające 16 tyg. można rozważyć u wybranych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 lub 3 z małym mianem wirusa przed leczeniem (<800 000 j.m./ml), u których wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny w 4. tyg. leczenia i pozostaje ujemny w tyg. 16. Jednakże leczenie trwające 16 tygod. może być związane z mniejszą szansą odpowiedzi i większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 24 tyg. Rozważając odstępstwa od trwającego 24 tyg. standardowego leczenia u tych pacjentów, należy brać pod uwagę tolerancję skojarzonego leczenia i występowanie dodatkowych klinicznych lub prognostycznych czynników, takich jak stopień włóknienia. Skrócenie czasu leczenia u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 lub 3 z wysokim mianem wirusa przed leczeniem (>800 000 j.m./ml), u których w 4. tyg. leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny, należy rozważyć z większą ostrożnością, gdyż może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Produkt jest stosowany w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a. Dokładna dawka i długość leczenia zależą od rodzaju podawanego interferonu. Przed zastosowaniem peginterferonu alfa-2a lub interferonu alfa-2a w terapii skojarzonej z produktem zaleca się także zapoznanie z ChPL każdego z tych produktów. Dawkowanie w leczeniu skojarzonym z peginterferonem alfa-2a. Zalecana dawka produktu w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a w postaci roztworu do wstrzykiwań zależy od genotypu wirusa oraz masy ciała pacjenta. Czas leczenia w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a zależy od genotypu wirusa. U pacjentów zakażonych wirusem o genotypie I, którzy w 4 tyg. mają wykrywalny HCV-RNA, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, leczenie należy prowadzić przez 48 tyg. Leczenie trwające 24 tyg. można rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o: genotypie 1 z niskim mianem wirusa przed leczeniem (<800 000 j.m./ml), genotypie 4, u których w 4. tyg. leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i pozostaje taki w 24. tyg. Jednakże leczenie trwające 24 tyg. może być związane z większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 48 tyg. U tych pacjentów podejmując decyzję o czasie trwania leczenia, należy wziąć pod uwagę tolerancję leczenia skojarzonego oraz dodatkowe czynniki, takie jak stopień włóknienia. U pacjentów zakażonych genotypem I i z wysokim mianem wirusa przed leczeniem (>800 000 j.m./ml), u których w 4. i w 24. tyg. leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny skrócenie czasu leczenia należy rozważyć z większą ostrożnością, ponieważ dostępne ograniczone dane sugerują, że może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej. U pacjentów zakażonych wirusem typu C o genotypie 2 lub 3, z oznaczalnym HCV-RNA w 4. tyg. leczenia, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, leczenie należy prowadzić przez 24 tyg. Leczenie trwające 16 tyg. można rozważyć u wybranych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 lub 3 z małym mianem wirusa przed leczeniem (<800 000 j.m./ml), u których wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny w 4. tyg. leczenia i pozostaje ujemny w tyg. 16. Jednakże leczenie trwające 16 tyg. może być związane z mniejszą szansą odpowiedzi i większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 24 tyg. Rozważając odstępstwa od trwającego 24 tyg. standardowego leczenia u tych pacjentów, należy brać pod uwagę tolerancję skojarzonego leczenia i występowanie dodatkowych klinicznych lub prognostycznych czynników, takich jak stopień włóknienia. Skrócenie czasu leczenia u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 lub 3 z wysokim mianem wirusa przed leczeniem (>800 000 j.m./ml), u których w 4. tyg. leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny, należy rozważyć z większą ostrożnością, gdyż może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 5 lub 6, dlatego u tych pacjentów zalecane jest leczenie skojarzone przez 48 tyg. dawką rybawiryny wynoszącą 1000-1200 mg/dobę. Ostateczny kliniczny wpływ skrócenia początkowego leczenia do 16 tyg., zamiast leczenia trwającego 24 tyg., nie jest znany, biorąc pod uwagę konieczność ponownego leczenia pacjentów z nawrotem choroby i pacjentów nieodpowiadających na leczenie. Przewlekle wirusowe zapalenie wątroby typu C - pacjenci wcześniej leczeni. Zalecaną dawką produktu, stosowanego w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a w dawce 180 µg podawanej raz w tyg., jest 1000-1200 mg/dobę dla pacjentów o masie ciała odpowiednio <75 kg lub >75 kg, niezależnie od genotypu. Leczenie należy zakończyć u pacjentów, u których wykryto wirusa w 12. tyg. Zalecany całkowity czas terapii wynosi 48 tyg. Jeśli rozważa się leczenie pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie peginterferonem i rybawiryną, to zaleca się, aby całkowity czas leczenia wynosił 72 tygod. Współistniejące zakażenia HIV-HCV. Zalecana dawka produktu, stosowanego w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a podawanym raz w tygodniu w dawce 180 µg, wynosi: pacjenci zarażeni wirusem HCV o genotypie 1 oraz mc. <75 kg: 1000 mg/dobę, pacjenci zarażeni wirusem HCV o genotypie 1 oraz masie ciała >75 kg: 1200 mg/dobę, pacjenci zarażeni wirusem HCV o genotypie innym niż 1 powinni otrzymywać 800 mg/dobę. Okres leczenia krótszy niż 48 tyg. nie jest wystarczająco przebadany. Dawkowanie w leczeniu skojarzonym z interferonem alfa-2a. Zalecana dawka produktu w terapii skojarzonej z interferonem alfa-2a w postaci roztworu do wstrzykiwania zależy od mc. pacjenta. Należy stosować u pacjentów terapię skojarzoną z interferonem alfa-2a przynajmniej przez 6 m-cy. Pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1 należy leczyć przez 48 tyg. W przypadku pacjentów zakażonych HCV o innym genotypie decyzję o przedłużeniu leczenia do 48 tyg. należy podejmować na podstawie innych czynników prognostycznych (takich jak: wysoka początkowa wartość wiremii, płeć męska, wiek >40 lat i oznaki włóknienia mostkowego). Szczegółowe informacje patrz ChPL. Pacjenci z niewydolnością nerek. Stosowanie zalecanych dawek dobowych leku (zależnych od mc., z wartością graniczną 75 kg) prowadzi do znaczącego zwiększenia stężenia rybawiryny w osoczu krwi. Dane na temat bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki rybawiryny podawanej pacjentom ze stężeniem kreatyniny w surowicy >2 mg/dl lub klirensem kreatyniny <50 ml/min, hemodializowanych lub nie, nie są wystarczające do poparcia specyficznych zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania. U tych pacjentów leczenie rybawiryną można zatem stosować jedynie po stwierdzeniu, że jest ono niezbędne. Leczenie można rozpocząć (lub kontynuować, jeśli zmiany czynności nerek wystąpiły w trakcie terapii) pod warunkiem zachowania szczególnej ostrożności przez cały okres leczenia oraz prowadzenia dokładnej kontroli stężenia hemoglobiny, aby w razie konieczności podjąć odpowiednie działania korygujące. Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono wpływu czynności wątroby na farmakokinetykę rybawiryny. U pacjentów z niewydolnością wątroby nie ma zatem konieczności modyfikacji dawki produktu. Stosowanie peginterferonu alfa-2a i interferonu alfa-2a przeciwwskazane jest u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby lub innymi postaciami ciężkiej niewydolności wątroby. Pacjenci w wieku <65 lat. Nie zaobserwowano istotnych zależności między wiekiem pacjentów a farmakokinetyką rybawiryny. Przed rozpoczęciem leczenia produktem konieczne jest zbadanie czynności nerek, podobnie jak u pacjentów młodszych.Pacjenci w wieku <18 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rybawiryny w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a u pacjentów w wieku <18 lat nie były wystarczająco określone. W tej grupie wiekowej nie zaleca się stosowania produktu. U dzieci i młodzieży (w wieku 6-18 lat) dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a.

Tabletki należy podawać doustnie w trakcie posiłku, w dwóch dawkach podzielonych(rano i wieczorem). Ze względu na to, że rybawiryną może działać teratogennie, tabletek nie należy łamać ani kruszyć.

Patrz także przeciwwskazania dotyczące stosowania peginterferonu alfa-2a i interferonu alfa-2a we właściwej dla każdego z tych leków Charakterystyce Produktu Leczniczego. Nadwrażliwość na rybawirynę lub którąkolwiek z substancji pomocniczych produktu. Okres ciąży. Nie należy rozpoczynać stosowania produktu u kobiet przed uzyskaniem negatywnego wyniku próby ciążowej. Okres karmienia piersią. Rozpoznana uprzednio ciężka choroba serca, w tym niestabilna lub niedostatecznie kontrolowana choroba serca w okresie 6 m-cy poprzedzających leczenie. Ciężka niewydolność lub niewyrównana marskość wątroby. Hemoglobinopatie (talasemia, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa). Rozpoczęcie leczenia peginterferonem alfa-2a jest przeciwwskazane u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV i marskością wątroby i zmianami <6 w skali Child-Pugh, chyba że zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej zostało spowodowane wyłącznie przez takie leki, jak atazanawir i indynawir.

U niektórych pacjentów podczas leczenia produktem w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a, a nawet po jego zakończeniu (głównie w ciągu pierwszych 6 m-cy obserwacji po zakończeniu leczenia) występowały ciężkie objawy ze strony OUN, w szczególności depresja oraz myśli i próby samobójcze. Ponadto, podczas leczenia interferonami alfa, obserwowano inne objawy ze strony OUN, w tym zachowania agresywne (czasem skierowane wobec innych osób, takie jak wyobrażenia o popełnieniu morderstwa), zaburzenia dwubiegunowe, stany maniakalne, splątanie oraz zmiany stanu psychicznego. Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów nie pojawiają się objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zaburzeniach psychicznych. W razie stwierdzenia takich objawów, lekarz prowadzący powinien ocenić potencjalny stopień ciężkości tych działań niepożądanych leku i rozważyć potrzebę zastosowania odpowiedniego leczenia. Jeśli objawy psychiczne utrzymują się lub nasilają lub też wystąpią myśli samobójcze, zaleca się przerwanie podawania produktu wraz z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a, obserwację pacjenta i zapewnienie mu odpowiedniej pomocy psychiatrycznej. Jeśli leczenie produktem w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a u pacjenta chorującego obecnie lub w przeszłości na ciężką chorobę psychiczną jest w opinii lekarza niezbędne, można je rozpocząć jedynie pod warunkiem zapewnienia pacjentowi odpowiedniej, indywidualnie dobranej diagnostyki i terapii zaburzeń psychicznych. Patrz także specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące peginterferonu alfa-2a i interferonu alfa-2a zawarte w ich ChPL. Wszyscy pacjenci przewlekle chorzy na zapalenie wątroby typu C mieli przed rozpoczęciem terapii przeprowadzoną biopsję wątroby, ale w szczególnych przypadkach (tzn. u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 lub 3) leczenie można rozpocząć bez potwierdzenia histopatologicznego. Na podstawie aktualnych wytycznych dotyczących leczenia należy rozważyć, czy biopsja wątroby przed jego rozpoczęciem jest konieczna. U pacjentów z prawidłową aktywnością AIAT progresja zwłóknienia przebiega wolniej niż u pacjentów z podwyższoną aktywnością AlAT. Dlatego należy przed podjęciem decyzji o leczeniu rozważyć inne kryteria, np. genotyp HVC, wiek pacjenta, objawy poza wątrobowe, ryzyko przeniesienia zakażenia itp. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie poinformować pacjenta o teratogennym działaniu rybawiryny, o konieczności stałego stosowania skutecznej antykoncepcji, o możliwości niezadziałania metod antykoncepcyjnych i potencjalnym zagrożeniu dla ciąży, jeśli rozpocznie się ona w trakcie leczenia rybawiryną. Rybawiryna działała mutagennie w niektórych testach genotoksyczności in vivo i in vitro. Nie można wykluczyć działania rakotwórczego rybawiryny. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do <10 g/dl obserwowano u mniej niż 15% pacjentów leczonych przez 48 tyg. produktem w dawce 1000 lub 1200 mg w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a. W przypadku terapii skojarzonej z interferonem alfa-2a odsetek ten sięgał 19%, a gdy produkt w dawce 800 mg był podawany w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a przez 24 tyg. - 3% pacjentów. Ryzyko rozwoju niedokrwistości jest wyższe u kobiet. Mimo że rybawiryna nie działa bezpośrednio na układ sercowo-naczyniowy, niedokrwistość występująca podczas leczenia produktem może powodować pogorszenie czynności serca i/lub nasilenie objawów choroby wieńcowej. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. Konieczna jest ocena czynności serca przed rozpoczęciem terapii i monitorowanie stanu klinicznego w jej trakcie. W razie jakichkolwiek objawów pogorszenia należy przerwać leczenie. Ścisłe monitorowanie jest konieczne także u chorych z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, po przebytym zawale mięśnia sercowego i/lub z zaburzeniami rytmu pracy serca obecnie lub w przeszłości. U pacjentów z uprzednio rozpoznanymi zaburzeniami czynności serca zaleca się badanie elektrokardiograficzne przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Zaburzenia rytmu serca (głównie nadkomorowe) zazwyczaj reagują na standardowe leczenie, mogą jednak powodować konieczność przerwania terapii. Jak podawano w literaturze, pancytopenia i hamowanie czynności szpiku występują w ciągu 3-7 tyg. po podaniu rybawiryny i peginterferonu jednocześnie z azatiopryną. Te objawy mielotoksyczności ustępowały w ciągu 4-6 tyg. po zaprzestaniu przeciwwirusowego leczenia przeciw HCV stosowanego jednocześnie z azatiopryną i nie nawracały po ponownym rozpoczęciu monoterapii którymkolwiek z tych leków. Zastosowanie produktu w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u pacjentów z niepowodzeniem uprzedniej terapii, nie było wystarczająco zbadane w przypadku pacjentów, którzy przerwali uprzednią terapię z powodu działań niepożądanych dotyczących układu krwiotwórczego. Lekarze rozważający leczenie w tej grupie pacjentów powinni rozważyć ryzyko i korzyści ponownego leczenia. W razie wystąpienia ostrych reakcji nadwrażliwości (np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, reakcja anafilaktyczna) należy natychmiast odstawić produkt i zastosować odpowiednie leczenie. Przemijająca wysypka nie powoduje konieczności odstawienia leku. W razie wystąpienia objawów niewyrównanej niewydolności wątroby w trakcie terapii skojarzonej produktem z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a należy przerwać leczenie. Leczenie należy przerwać w razie klinicznie znaczącego wzrostu aktywności AIAT, postępującego mimo zmniejszenia dawki lub wraz ze zwiększaniem się stężenia bilirubiny bezpośredniej. U pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do zmiany farmakokinetyki rybawiryny, w wyniku zmniejszenia się klirensu kreatyniny. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem zaleca się u wszystkich pacjentów zbadanie czynności nerek, przede wszystkim ocenę klirensu kreatyniny. Podczas stosowania leku w zalecanych dawkach, u pacjentów obserwowano istotny wzrost stężenia rybawiryny w osoczu krwi, jeśli stężenie kreatyniny wynosiło >2 mg/dl lub klirens kreatyniny wynosił <50 ml/min. Dane na temat bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki rybawiryny podawanej tym pacjentom, nie są wystarczające do poparcia specyficznych zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania. W takich przypadkach, zarówno u chorych hemodializowanych, jak i nie, leczenie można rozpoczynać (lub kontynuować, jeśli zmiany czynności nerek wystąpiły w trakcie terapii) jedynie po stwierdzeniu, że jest ono konieczne. Niezbędne jest zachowanie szczególnej ostrożności. Przez cały okres leczenia należy ściśle monitorować stężenie hemoglobiny, w razie konieczności podejmując odpowiednie działania korygujące. Podczas leczenia skojarzonego z interferonami alfa sporadycznie donoszono o retinopatii, w tym o krwotokach do siatkówki, "kłębkach waty", obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropatii nerwu wzrokowego oraz niedrożności tętnicy lub żyły siatkówki, które mogą doprowadzić do utraty wzroku. Przed rozpoczęciem leczenia u każdego pacjenta należy wykonać podstawowe badanie okulistyczne, a u każdej osoby zgłaszającej osłabienie lub utratę wzroku - właściwe pełne badanie okulistyczne. W trakcie terapii interferonami alfa u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami wzroku (np. z retinopatią cukrzycową lub nadciśnieniową), należy wykonywać okresowo badanie okulistyczne. Leczenie skojarzone z interferonami alfa należy przerwać w razie nasilenia się zaburzeń wzroku lub wystąpienia nowych. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu z peginterferonem alfa-2a u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub innymi narządami. Podczas leczenia peginterferonem alfa-2a w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem notowano odrzucenia przeszczepów wątroby i nerek. Należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego leków przeciwretrowirusowych, które są stosowane jednocześnie w leczeniu zakażenia HCV, a zwłaszcza z działaniami niepożądanymi i objawami toksyczności każdego produktu i ewentualną możliwością nakładania się toksyczności peginterferonu alfa-2a stosowanego w monoterapii lub skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C oraz zakażeniem HIV poddani terapii HAART (ang. Highly Active Anti-Retroviral Therapy) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko poważnych działań niepożądanych (np.: kwasica mleczanowa, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki). U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i zaawansowaną marskością wątroby poddawanych terapii HAART może wystąpić również zwiększone ryzyko dekompensacji czynności wątroby i możliwość zgonu podczas leczenia skojarzonego interferonami i produktem. Zmienne początkowe u pacjentów z marskością wątroby i współistniejącym zakażeniem, które mogą być związane z dekompensacją czynności wątroby, obejmują: zwiększenie stężenia bilirubiny, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej lub zmniejszenie liczby płytek krwi oraz leczenie dydanozyną. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podając dodatkowo peginterferon alfa-2a i preparat pacjentom poddawanym terapii HAART. Nie zaleca się równoczesnego stosowania rybawiryny z zydowudyną z powodu zwiększonego ryzyka niedokrwistości. U pacjentów, u których występuje zakażenie HIV i HCV, należy podczas leczenia prowadzić ścisłą obserwację objawów podmiotowych i przedmiotowych dekompensacji czynności wątroby (w tym obrzęków, encefalopatii, krwawienia z żylaków przełyku, zaburzeń czynności syntetyzujących wątroby; np. skala Child-Pugh oceniana na 7 lub więcej). Na ocenę w skali Child-Pugh mogą wpływać czynniki związane z leczeniem (zwiększone stężenie bilirubiny pośredniej, zmniejszenie stężenia albumin), a niekoniecznie związane z dekompensacją czynności wątroby. Jeśli u pacjenta nastąpi dekompensacja czynności wątroby, leczenie produktem w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a należy natychmiast przerwać. Jednoczesne stosowanie produktu i dydanozyny nie jest zalecane ze względu na ryzyko toksyczności mitochondrialnej. Należy również unikać jednoczesnego stosowania produktu ze stawudyną, aby ograniczyć ryzyko nakładania się objawów toksyczności mitochondrialnej. Badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem leczenia u każdego pacjenta należy wykonać standardowy zestaw badań hematologicznych i biochemicznych (morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek, stężenie elektrolitów, stężenie kreatyniny w surowicy, próby wątrobowe, stężenie kwasu moczowego). Można rozpocząć terapię skojarzoną produktem z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a, jeśli wyniki odpowiednich badań laboratoryjnych są następujące: stężenie hemoglobiny >I2 g/dl (kobiety); >l3 g/dl (mężczyźni); liczba płytek krwi >90 000/mm^3; liczba granulocytów obojętnochłonnych >1500/mm. Dla pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV HCV dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa, gdy liczba limfocytów CD4 jest mniejsza niż 200 komórek/ul. Dlatego podczas leczenia pacjentów z małą liczbą limfocytów CD4 należy zachować ostrożność. Badania laboratoryjne należy powtórzyć po 2 i 4 tygod. leczenia, a następnie wykonywać je okresowo, zgodnie z praktyką kliniczną. Kobiety w wieku rozrodczym przez cały okres leczenia i 4 m-ce po jego zakończeniu powinny rutynowo raz w m-cu wykonywać standardową próbę ciążową. Partnerki leczonych mężczyzn powinny rutynowo raz w m-cu wykonywać standardową próbę ciążową przez cały okres leczenia i przez 7 m-cy po jego zakończeniu. W czasie leczenia produktem może nastąpić wzrost stężenia kwasu moczowego w wyniku hemolizy. Z tego względu należy uważnie obserwować pacjentów z zagrożonych rozwojem dny moczanowej. Zaburzenia zębów i okolozębowe. U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone produktem i peginterferonem alfa-2a obserwowano choroby zębów i okołozębowe, mogące prowadzić do wypadania zębów. Ponadto występująca u tych osób suchość błony śluzowej jamy ustnej może mieć szkodliwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego leczenia. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby dwa razy dziennie i regularnie kontrolować stan uzębienia u dentysty. Ponadto u niektórych pacjentów mogą występować wymioty. W takim przypadku należy poradzić pacjentom, aby dokładnie płukali jamę ustną po zwymiotowaniu. Produkt nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych lub jego wpływ jest nieznaczący. Wpływ taki może jednak wystąpić, jeśli produkt stosuje się w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a. Należy zapoznać się także z Charakterystykami Produktu Leczniczego peginterferonu alfa-2a i interferonu alfa-2a.

Badania nad interakcjami dotyczyły stosowania rybawiryny w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a, interferonem alfa-2b i lekami zobojętniającymi sok żołądkowy. W terapii skojarzonej z interferonem alfa-2b lub peginterferonem alfa-2a uzyskiwano podobne stężenia rybawiryny, jak w przypadku podawania samej rybawiryny. Ze względu na długi T_0,5 rybawiryny ryzyko interakcji występuje jeszcze przez 2 m-ce po zakończeniu leczenia produktem. Rezultaty badań in vitro z wykorzystaniem preparatów mikrosomalnych z ludzkiej i szczurzej wątroby dowodzą, że izoenzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w metabolizmie rybawiryny. Rybawiryna nie hamuje izoenzymów cytochromu P450. W badaniach nad toksycznością nie uzyskano dowodów, że rybawiryna indukuje enzymy wątrobowe. Świadczy to o minimalnym ryzyku interakcji na poziomie cytochromu P450. Leki zobojętniające. Biodostępność rybawiryny w dawce 600 mg była zmniejszona podczas jednoczesnego podawania z lekami zobojętniającymi zawierającymi magnez, glin. Analogi nukleozydów. W badaniach in vitro rybawiryna hamowała fosforylację zydowudyny i stawudyny. Kliniczne znaczenie tego odkrycia nie jest znane. Niemniej jednak wskazuje ono na prawdopodobieństwo, że stosowanie produktu równocześnie z zydowudyną lub stawudyną może prowadzić do zwiększonej wiremii u pacjentów z HIV. Z tego względu zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia RN A HIV w surowicy u chorych leczonych produktem jednocześnie z którymkolwiek z wymienionych leków. W razie wzrostu stężenia RNA HIV, należy rozważyć celowość dalszego podawania produktu wraz z inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Dydanozyna. Jednoczesne stosowanie rybawiryny i dydanozyny nie jest zalecane. Narażenie na dydanozynę lub jej aktywny metabolit (5-trójfosforan dideoksyadenozyny) zwiększa się in vitro podczas jednoczesnego podawania rybawiryny. Podczas jednoczesnego stosowania rybawiryny zgłaszano śmiertelne przypadki niewydolności wątroby, jak również występowanie neuropatii obwodowej, zapalenia trzustki oraz objawowej kwasicy mleczanowej. Azatiopryna. Rybawiryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu inozyny, może wpływać na metabolizm azatiopryny, prawdopodobnie prowadząc do nagromadzenia monofosforanu 6-metylotioinozyny (6-MTIMP), co wiąże się z wystąpieniem mielotoksyczności u pacjentów leczonych azatiopryna. Należy unikać stosowania produktu i peginterferonu alfa-2a jednocześnie z azatiopryna. W przypadkach, gdy korzyści z podawania produktu jednocześnie z azatiopryna uzasadniają ryzyko, podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny zaleca się ścisłą kontrolę parametrów hematologicznych, aby rozpoznać objawy mielotoksyczności, powodujące konieczność zakończenia leczenia tymi lekami. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV. U 47 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV przeprowadzono trwające 12 tyg. badanie farmakokinetyczne, mające na celu ocenę wpływu rybawiryny na procesy fosforylacji wewnątrzkomórkowej niektórych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (lamiwudyny i zydowudyny lub stawudyny). Nie stwierdzono widocznych oznak interakcji z innymi lekami. Jednak z powodu dużej zmienności przedział ufności był szeroki. Jednoczesne podawanie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) nie wydaje się wpływać na narażenie na rybawirynę znajdującą się w osoczu. Podczas leczenia zakażenia HIV w schemacie zawierającym zydowudynę notowano nasilenie niedokrwistości z powodu zastosowania rybawiryny, jednak nie wyjaśniono mechanizmu powstawania tego zaburzenia. Nie zaleca się równoczesnego stosowania rybawiryny z zydowudyną z powodu zwiększonego ryzyka niedokrwistości. Należy wziąć pod uwagę możliwość zastąpienia zydowudyny w skojarzonym schemacie ART, jeśli taki został ustalony. Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których w przeszłości występowała niedokrwistość spowodowana zydowudyną.

Produktu nie należy stosować u kobiet w ciąży. Należy zachować szczególną ostrożność, aby pacjentka uniknęła ciąży. Nie rozpoczynać leczenia przed uzyskaniem ujemnego wyniku próby ciążowej, przeprowadzonej tuż przed planowanym rozpoczęciem terapii produktem. Każda metoda antykoncepcji może zawieść, z tego względu jest szczególnie ważne, by kobiety w wieku rozrodczym leczone produktem stosowały skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i 4 m-ce po jego zakończeniu. Przez cały ten okres należy także co m-c wykonywać rutynowe testy ciążowe. Jeśli mimo to w czasie leczenia lub w ciągu 4 m-cy po jego zakończeniu pacjentka zajdzie w ciążę, lekarz ma obowiązek poinformować pacjentkę o znaczącym ryzyku działania teratogennego rybawiryny na płód. Pacjenci i ich partnerki. W celu uniknięcia ciąży u partnerek pacjentów leczonych produktem, niezbędne jest zachowanie szczególnej ostrożności. Rybawiryna kumuluje się wewnątrz komórek i usuwana jest z organizmu bardzo wolno. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że rybawiryna powoduje zmiany w plemnikach nawet po podaniu w dawkach mniejszych od dawki klinicznej. Nie wiadomo, czy to właśnie rybawiryna zmagazynowana w plemnikach działa teratogennie w zapłodnionych komórkach jajowych. Lekarz musi poinformować pacjenta leczonego produktem Copegus oraz jego partnerkę w wieku rozrodczym o konieczności stosowania przez jedno z nich skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 7 m-cy po jego zakończeniu. Konieczne jest uzyskanie ujemnego wyniku próby ciążowej u kobiety przed rozpoczęciem leczenia jej partnera rybawiryną. Jeśli kobieta jest w ciąży, niezbędne jest poinformowanie jej leczonego partnera o konieczności stosowania prezerwatywy w celu uniknięcia wprowadzenia rybawiryny do organizmu partnerki. Nie wiadomo, czy rybawiryna przenika do mleka u ludzi. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, przed rozpoczęciem leczenia należy zaprzestać karmienia piersią.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka; (niezbyt często) zapalenie płuc, zakażenia dróg moczowych, zakażenia skóry; (rzadko) zapalenie wsierdzia, zapalenie ucha zewnętrznego. Nowotwory łagodne i złośliwe: (niezbyt często) nowotwór wątroby. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość; (często) małopłytkowość, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych; (rzadko) pancytopenia; (bardzo rzadko) niedokrwistość aplastyczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) sarkoidoza, zapalenie tarczycy; (rzadko) anafilaksja, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów; (bardzo rzadko) samoistna lub zakrzepowa plamica małopłylkowa. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy; (niezbyt często) cukrzyca. Zaburzenia metabolizmu i odżywienia: (bardzo często) anoreksja; (niezbyt często) odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) depresja, bezsenność; (często) zmiany nastroju, zaburzenia emocjonalne, niepokój, agresja, nerwowość, zmniejszenie popędu płciowego; (niezbyt często) myśli samobójcze, omamy, gniew; (rzadko) samobójstwa, zaburzenia psychotyczne; Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) Ból głowy, zawroty, zaburzenia koncentracji; (często) zaburzenia pamięci, omdlenia, osłabienie, migrena, niedoczulica, przeczulica dotykowa, parestezje, drżenia, zaburzenia smaku, koszmary nocne, senność; (niezbyt często) neuropatia obwodowa; (rzadko) śpiączka, drgawki, porażenie nerwu twarzowego. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia ostrości wzroku, ból oczu, zapalenie oczu, zeskórnienie spojówek; (niezbyt często) krwotok do siatkówki; (rzadko) neuropatia nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia naczyniowe siatkówki, retinopatia, owrzodzenie rogówki; (bardzo rzadko) utrata wzroku. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy, ból uszu; (niezbyt często) utrata słuchu. Zaburzenia serca: (często) tachykardia, kołatania serca, obrzęki obwodowe; (rzadko) zawal mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, dławica, częstoskurcz nadkomorowy, zaburzenia rytmu, migotanie przedsionków, zapalenie osierdzia. Zaburzenia naczyniowe: (często) nagłe zaczerwienienia; (niezbyt często) nadciśnienie; (rzadko) krwotok mózgowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, zapalenie nosa i gardła, przekrwienie zatok, przekrwienie błony śluzowej nosa, nieżyt nosa, ból gardła; (niezbyt często) świszczący oddech; (rzadko) śródmiąższowe zapalenie płuc z zejściem śmiertelnym, zator tętnicy płucnej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, ból brzucha; (często) wymioty, niestrawność, utrudnienie połykania, owrzodzenie jamy ustnej, krwawienia z dziąseł, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, wzdęcia, zaparcia, suchość błon śluzowych jamy ustnej; (niezbyt często) krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie czerwieni warg, zapalenie dziąseł; (rzadko) wrzód trawienny, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zaburzenia czynności wątroby; (rzadko) niewydolność wątroby, zapalenie dróg żółciowych, stłuszczenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie, zapalenie skóry, świąd skóry, suchość skóry; (często) wysypka, wzmożone pocenie się, łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, zmiany skórne, nadwrażliwość na światło, nocne poty; (bardzo rzadko) martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevens-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśni, bóle stawów; (często) ból pleców, zapalenie stawów, osłabienie siły mięśniowej, bóle kości, ból karku, bóle mięśniowo-szkieletowe, skurcze mięśniowe; (bardzo rzadko) zapalenie mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) impotencja. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, ból, osłabienie, zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, drażliwość; (często) ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, letarg, uderzenia gorąca, wzmożone pragnienie. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie masy ciała. Urazy i zatrucia: (rzadko) przedawkowanie leku.

W badaniach klinicznych nie obserwowano przypadków przedawkowania produktu. U osób, które przyjmowały dawki 4-krotnie wyższe niż dawki maksymalnie zalecane, obserwowano hipokalcemię i hipomagnezemię. W wielu tych przypadkach rybawiryną była podawana dożylnie. Objętość dystrybucji rybawiryny jest duża i dlatego hemodializa nie jest skuteczna w usuwaniu znaczących ilości rybawiryny.

Rybawiryna jest syntetycznym analogiem nukleozydu o potwierdzonym w badaniach in vitro działaniu przeciwko niektórym wirusom RNA i DNA.Nie wiadomo jaki jest mechanizm przeciwwirusowego działania rybawiryny w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a przeciwko HCV. Poziom HCV-RNA maleje w sposób dwufazowy u pacjentów chorych na zapalenie wątroby typu C leczonych peginterferonem alfa-2a w dawce 180 µg. Pierwsza faza spadku występuje w 24 do 36 h po podaniu pierwszej dawki peginterferonu alfa-2a i następuje po niej druga faza spadku, która u pacjentów, którzy osiągają trwałą odpowiedź wirusologiczną trwa przez następnych 4 do 16 tyg.

1 tabl. powlekana zawiera 200 mg lub 400 mg rybawiryny.