Zalecana dawka początkowa to 1 tabl. powl. 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz/dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do 1 tabl. powl. 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz/dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem leczniczym powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabl. Dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Z uwagi na mechanizm działania empagliflozyny, upośledzenie czynności nerek powoduje zmniejszenie jej skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z szacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m² lub Cl_Cr ≥60 ml/min. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m² lub Cl_Cr <60 ml/min. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy, u których wartość eGFR obniżyła się i utrzymuje się poniżej 60 ml/min/1,73 m² lub z wartością CrCl poniżej 60 ml/min, dawkę produktu leczniczego należy dostosować do lub utrzymywać na poziomie 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny raz/dobę. Należy przerwać leczenie u pacjentów, u których wartość eGFR utrzymuje się poniżej 45 ml/min/1,73 m² lub Cl_Cr utrzymuje się poniżej 45 ml/min. Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie oczekuje się skutecznego działania empagliflozyny u takich pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej populacji pacjentów. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów. Biorąc pod uwagę bardzo ograniczone doświadczenie, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym u pacjentów w wieku 75 i więcej lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Produkt leczniczy w tabl. jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabl. należy połykać w całości, popijając wodą. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej h, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 h, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki.

Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Produktu leczniczy nie należy stosować w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. W trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki DKA, w tym przypadki zagrażające życiu, u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy wziąć pod uwagę ryzyko DKA w razie wystąpienia nieswoistych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ostrej, ciężkiej choroby. W obu przypadkach leczenie empagliflozyną można wznowić po ustabilizowaniu się stanu pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek β (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - ang. LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Nie należy stosować empagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jej skuteczności u tych pacjentów. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często u pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych inhibitorami SGLT2. Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków była porównywalna z placebo, przy stosowaniu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi niepowodującymi hipoglikemii (np. metformina, tiazolidinediony). Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu tych dwóch leków wzrosła przy stosowaniu w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi powodującymi hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika i/lub insulina). Nie ma dostępnych danych na temat ryzyka hipoglikemii przy stosowaniu produktu leczniczego z insuliną i/lub pochodną sulfonylomocznika. Jednakże zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Istnieją doniesienia po wprowadzeniu produktu do obrotu o przypadkach ostrego zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących linagliptynę. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się wystąpienie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego; w razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Z uwagi na mechanizm działania empagliflozyny, jej skuteczność zależy od czynności nerek. W związku z tym zaleca się ocenę czynności nerek: przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz/rok, przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. W przypadku pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m² lub Cl_Cr <60 ml/min konieczne może być unikanie stosowania, dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego. Należy przerwać leczenie produktem leczniczym, jeżeli wartość eGFR utrzymuje się poniżej 45 ml/min/1,73 m² lub Cl_Cr utrzymuje się poniżej 45 ml/min. Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie oczekuje się skutecznego działania empagliflozyny u takich pacjentów. Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi. W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki tiazydowe lub pętlowe) z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 lat i więcej. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi do czasu wyrównania utraty płynów. W badaniach klinicznych produktu leczniczego częstość występowania zakażeń dróg moczowych była generalnie podobna u pacjentów leczonych produktem leczniczym, jak i u pacjentów leczonych empagliflozyną lub linagliptyną. Obserwowana częstość była podobna do częstości występowania zakażeń dróg moczowych w badaniach klinicznych empagliflozyny. Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo, i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny. Powikłane zakażenia dróg moczowych (np. odmiedniczkowe zapalenie nerek lub posocznica moczopochodna) występowały z podobną częstością u pacjentów otrzymujących empagliflozynę i placebo. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem leczniczym nie zaobserwowano przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerki ani posocznicy moczopochodnej. Jednakże należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem leczniczym u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych. W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby. Doświadczenie w leczeniu empagliflozyną pacjentów z niewydolnością serca klasy NYHA I-II jest ograniczone i brak jest doświadczeń w stosowaniu empagliflozyny w badaniach klinicznych u pacjentów z klasą NYHA III-IV. Z uwagi na mechanizm działania empagliflozyny, pacjenci przyjmujący produkt Glyxambi będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci zmniejszenia objętości płynów u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną, zwłaszcza w dawce 25 mg/dobę. Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego u pacjentów w wieku 75 lat i więcej jest ograniczone, natomiast nie ma doświadczenia dotyczącego pacjentów w wieku 85 lat i starszych. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym w tej grupie wiekowej. Produkt leczniczy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insuliną i jej analogami czy pochodną sulfonylomocznika).

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem leczniczym a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych nie zaleca się modyfikacji dawki produktu leczniczego w razie jednoczesnego stosowania z często przepisywanymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. Insulina i pochodne sulfonylomocznika mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w razie stosowania w skojarzeniu z produktem leczniczym, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia. Empagliflozyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej. Empagliflozyna jest metabolizowana w niewielkiej części przez urydyno-5'-difosfoglukuronozylotransferazy (UGT), w związku z czym nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu inhibitorów UGT na empagliflozynę. Nie badano wpływu indukcji UGT na empagliflozynę. Należy unikać jednoczesnego podawania produktów o znanym działaniu indukującym enzymy UGT, z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności empagliflozyny. Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C_max) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC) zależności stężenia od czasu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C_max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C_max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramipirylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszyło ekspozycję na linagliptynę o 40%, co sugeruje, że skuteczność linagliptyny może być zmniejszona w razie podawania w skojarzeniu z silnym induktorem glikoproteiny P (P-gp) lub izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, zwłaszcza w razie długotrwałego stosowania. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami P-gp i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało, odpowiednio, około 2-krotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C_max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj <1% przy podawaniu dawki leczniczej, zwiększało się 4-5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania z innymi inhibitorami glikoproteiny P i/lub CYP3A4. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że na farmakokinetykę linagliptyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy i glibenklamidu. Linagliptyna jest słabym inhibitorem konkurencyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu, jednak nie hamuje innych izoenzymów CYP. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny. Linagliptyna nie miała znaczącego klinicznie działania na farmakokinetykę metforminy, glibenklamidu, simwastatyny, pioglitazonu, warfaryny, digoksyny, empagliflozyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp oraz transportera kationów organicznych (ang. OCT).

Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny i linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna i linagliptyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu empagliflozyny ani linagliptyny na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niepożądane działania empagliflozyny na rozwój pourodzeniowy. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego w ciąży. Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny i linagliptyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych nieklinicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i linagliptyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu leczniczego ani jego poszczególnych substancji czynnych na płodność ludzi. Badania niekliniczne empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym było zakażenie dróg moczowych (7,5% dla produktu leczniczego 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny i 8,5% produktu leczniczego 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny). Najpoważniejsze działania niepożądane to kwasica ketonowa (< 0,1%), zapalenie trzustki (0,2%), reakcje nadwrażliwości (0,6%) i hipoglikemia (2,4%). Generalnie profil bezpieczeństwa produktu leczniczego był zgodny z profilami bezpieczeństwa jego indywidualnych substancji czynnych (empagliflozyny i linagliptyny). Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych produktu leczniczego. Działania niepożądane przedstawione poniżej są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i oparte na profilach bezpieczeństwa empagliflozyny i linagliptyny stosowanych w monoterapii. Informacje na temat działań niepożądanych niezaobserwowanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego oparte są na doświadczeniu w stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenie dróg moczowych, kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych, zapalenie nosa i gardła. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość, obrzęk naczynioworuchowy, pokrzywka. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną; (rzadko) sulfonylomocznika lub insuliną), cukrzycowa kwasica ketonowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) zapalenie trzustki; (rzadko) owrzodzenie jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd, wysypka; (nieznana) pemfigoid pęcherzowy. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) zmniejszenie objętości płynów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zwiększone oddawanie moczu; (niezbyt częste) dysuria. Badania diagnostyczne: (często) zwiększona aktywność amylazy, zwiększona aktywność lipazy; (niezbyt często) zwiększony hematokryt, zwiększone stężenie lipidów w surowicy, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi/zmniejszona szybkość filtracji kłębuszkowej. Łączna częstość występowania zgłoszonej hipoglikemii w badaniach klinicznych produktu leczniczego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii przy podstawowym leczeniu metforminą wynosiła 2,4%. Częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii była mała (< 1,5%). Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania u pacjentów leczonych różnymi dawkami produktu leczniczego w porównaniu do leczenia empagliflozyną lub linagliptyną. W badaniach obejmujących grupę kontrolną otrzymującą czynny lek lub placebo u jednego pacjenta leczonego produktem leczniczym wystąpiła potwierdzona (stwierdzona przez badacza) poważna hipoglikemia (zdefiniowana jako zdarzenie wymagające interwencji) (ogólna częstość występowania 0,1%). Biorąc pod uwagę doświadczenie w stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny, oczekuje się zwiększenia ryzyka hipoglikemii w razie jednoczesnego leczenia insuliną i/lub pochodną sulfonylomocznika. Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem +/- metforminą. Częstość występowania przypadków hipoglikemii uległa zwiększeniu u pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w przypadku stosowania jako leczenie uzupełniające z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%) oraz jako leczenie skojarzone z insuliną w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 27,1%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tyg. leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 36,1%; 25 mg empagliflozyny: 34,8%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tyg. badania). Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była mała (<1%) i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem z metforminą lub bez. Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była zwiększona w przypadku pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w razie stosowania jako leczenie uzupełniające z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika oraz jako leczenie skojarzone z insuliną w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tyg. leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tyg. badania). Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym w badaniach klinicznych linagliptyny była hipoglikemia obserwowana w grupie przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika (22,9% w porównaniu do 14,8% pacjentów z grupy przyjmującej placebo). Napady hipoglikemii w badaniach z kontrolą placebo (10,9%; n = 471) były łagodne (80%; n = 384), umiarkowane (16,6%; n = 78) lub ciężkie (1,9%; n = 9). W badaniach klinicznych produktu leczniczego nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakażeń dróg moczowych u pacjentów leczonych produktem leczniczym (lek 25 mg/5 mg: 8,5%; lek 10 mg/5 mg: 7,5%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną. Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach empagliflozyny ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,6%), i większa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (9,3%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażeń dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn. W badaniach klinicznych produktu leczniczego zakażenia narządów płciowych u pacjentów leczonych produktem leczniczymi (lek 25 mg/5 mg: 3,0%; lek 10 mg/5 mg: 2,5%) były zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, ale rzadziej, niż dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu leczniczego były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach empagliflozyny kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych dawką 10 mg empagliflozyny (4,1%) i 25 mg empagliflozyny (3,7%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,9%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; różnica ta była słabiej wyrażona w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane; żaden przypadek nie był ciężki. W badaniach klinicznych produktu leczniczego zwiększone oddawanie moczu u pacjentów leczonych produktem leczniczym (lek 25 mg/5 mg: 2,6%; lek 10 mg/5 mg: 1,4%) było zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, i z podobną częstością co dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu leczniczego były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,4%; 25 mg empagliflozyny: 3,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była porównywalna dla empagliflozyny i dla placebo (<1%). W badaniach klinicznych produktu leczniczego nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zmniejszenia objętości płynów u pacjentów leczonych produktem leczniczym (lek 25 mg/5 mg: 0,4%; lek 10 mg/5 mg: 0,8%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną. Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego zdefiniowane wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,5%; 25 mg empagliflozyny: 0,3%) i placebo (0,3%), Częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,4%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%). W badaniach klinicznych produktu leczniczego częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi (lek 25 mg/5 mg: 0,4%; lek 10 mg/5 mg: 0%) i zmniejszonej szybkości filtracji kłębuszkowej (lek 25 mg/5 mg: 0,4%; lek 10 mg/5 mg: 0,6%) była porównywalna z obserwowaną w badaniach klinicznych empagliflozyny. Ogólna częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi i zmniejszonego wskaźnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%). W badanach klinicznych 19 pacjentów w wieku 75 lat i starszych było leczonych produktem leczniczym. Żaden pacjent nie miał więcej niż 85 lat. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego nie różnił się u pacjentów w podeszłym wieku. Biorąc pod uwagę doświadczenie ze stosowania empagliflozyny, pacjenci w podeszłym wieku mogą być w większym stopniu narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości płynów.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maks. zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (co odpowiada 4-krotności maks. zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego materiału z przewodu pokarmowego, zastosowanie monitorowania klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy. Nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w stopniu znaczącym terapeutycznie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Produkt leczniczy stanowi połączenie 2 antyhiperglikemicznych produktów leczniczych o uzupełniających mechanizmach działania, poprawiających kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozyny, inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i linagliptyny, inhibitora DPP-4.

1 tabl. powl. zawiera 10 mg lub 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny.