Zalecana dawka dobowa jest to 1 kaps. o odpowiedniej mocy. Produkt nie jest przeznaczony do rozpoczynania leczenia. Przed zmianą leczenia na produkt pacjenci powinni być dobrze kontrolowani na stałych dawkach leków wchodzących w skład produktu złożonego, podawanych jednocześnie w postaci oddzielnych produktów. Pacjenci powinni być stabilni na takich samych dawkach bisoprololu i ramiprylu podawanych z taką samą częstością przez co najmniej 4 tyg. Dawkę produktu leczniczego należy ustalić na podstawie dawek leków wchodzących w skład tego produktu złożonego, stosowanych w momencie zmiany leczenia. Rozpoczynanie leczenia lub zmianę dawkowania, jeśli to konieczne, należy przeprowadzać za pomocą oddzielnych produktów każdej substancji czynnej produktu złożonego i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można rozpocząć leczenie produktem złożonym o odpowiedniej mocy. Z powodu zawartości bisoprololu leczenia nie należy przerywać nagle, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Nagłe odstawienie leku może prowadzić do nagłego pogorszenia stanu pacjenta. Zaburzenia czynności nerek. Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Aby określić optymalną dawkę początkową i podtrzymującą u chorych z zaburzeniami czynności nerek należy dobierać oddzielnie dawkę ramiprylu i oddzielnie dawkę bisoprololu. Dawkę dobową u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ustalić na podstawie Cl_Cr. Ramipryl: jeśli Cl_Cr wynosi ≥60 ml/min, maks. dawka dobowa ramiprylu wynosi 10 mg; jeśli Cl_Cr wynosi 10-60 ml/min, maks. dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg; u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych hemodializami: ramipryl jest w niewielkim stopniu usuwany podczas dializy; maks. dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg. Ramipryl należy podawać kilka godz. po zakończeniu hemodializy. Bisoprolol: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zazwyczaj nie jest konieczna modyfikacja dawki bisoprololu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <20 ml/min) maks. dawka bisoprololu wynosi 10 mg/dobę. Doświadczenie w stosowaniu bisoprololu u pacjentów dializowanych jest ograniczone; nie ma jednak dowodów na to, aby konieczna była zmiana schematu dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby. Produkt nie jest odpowiedni do leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdyż u takich pacjentów maks. zalecana dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg. Osoby w podeszłym wieku. Początkowe dawki ramiprylu powinny być mniejsze, a późniejsze zwiększanie dawki powinno odbywać się wolniej z powodu większego prawdopodobieństwa występowania działań niepożądanych, szczególnie u osób w bardzo zaawansowanym wieku i ogólnie słabych. Nie jest konieczna modyfikacja dawki bisoprololu. Zwiększanie dawki, jeśli to konieczne, należy przeprowadzać za pomocą oddzielnych produktów każdej substancji czynnej produktu złożonego i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można rozpocząć leczenie produktem złożonym o odpowiedniej mocy. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Produkt leczniczy należy przyjmować w jednej dawce dobowej, rano, z posiłkiem lub bez posiłku. Kaps. należy połykać w całości i popijać płynem. Kapsułek nie należy żuć ani rozgryzać.

Nadwrażliwość na bisoprolol, ramipryl lub jakikolwiek inny inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ang. ACE), lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (wrodzony, idiopatyczny lub związany z przyjęciem inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II (ang. AIIRA)). Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/walsartanem. Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym. Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej zaopatrującej jedyną czynną nerkę. II i III trymestr ciąży. Hipotonia lub niestabilność hemodynamiczna. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²). Ostra niewydolność serca lub epizody niewydolności serca wymagające dożylnego podawania leków inotropowych. Wstrząs kardiogenny. Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (bez stymulatora serca). Zespół chorego węzła zatokowego. Blok zatokowo-przedsionkowy. Objawowa bradykardia. Objawowa hipotonia. Ciężka astma oskrzelowa. Ciężkie postaci choroby zarostowej tętnic obwodowych lub zespołu Raynauda. Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy. Kwasica metaboliczna.

Wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania poszczególnych składników tego preparatu złożonego odnoszą się również do produktu leczniczego. Ramipryl. W czasie ciąży nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, lub antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA). Jeśli kontynowanie terapii inhibitorem ACE/AIIRA nie jest bezwzględnie konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inne leki hipotensyjne o ustalonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. W przypadku rozpoznania ciąży leczenie inhibitorami ACE/lekami z grupy AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli jest to konieczne, rozpocząć leczenie innymi lekami. U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron istnieje ryzyko nagłego silnego spadku ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek z powodu zahamowania aktywności ACE, szczególnie w przypadku podania inhibitora ACE lub jednoczesnego podania leku moczopędnego po raz pierwszy lub w zwiększonej dawce. Istotnej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, z koniecznością nadzoru medycznego, w tym monitorowania ciśnienia tętniczego, należy spodziewać się na przykład u: pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym; pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca; pacjentów z istotnym hemodynamicznie zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze stenozą zastawki aortalnej lub mitralnej), pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i czynną drugą nerką, pacjentów, u których istnieje lub może się rozwinąć niedobór płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne); pacjentów z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem; pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami wywołującymi hipotonię. Generalnie zaleca się, aby przed włączeniem leczenia skorygować odwodnienie, hipowolemię lub niedobór soli (aczkolwiek u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy starannie wyważyć z ryzykiem przeciążenia płynami). Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko hipotonii, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek (łącznie z ostrą niewydolnością nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnej blokady RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą kontrolą czynności nerek, stężeń elektrolitów i ciśnienia tętniczego. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Przejściowa lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego. Pacjenci zagrożeni ryzykiem niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotonii: początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru lekarskiego. Leczenie chirurgiczne: zaleca się, aby - o ile to możliwe - na dzień przed operacją przerwać leczenie inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl. Przed włączeniem i w trakcie leczenia należy kontrolować czynność nerek i odpowiednio dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do rozpoczynania leczenia. Szczególnie staranna kontrola konieczna jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Istnieje ryzyko pogorszenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez zaburzeń) może zwiększać się u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące wywoływać obrzęk naczynioruchowy, takie jak inhibitory mTOR (ang. mammalian target of rapamycin; punkt uchwytu dla rapamycyny u ssaków) (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus); gliptyny (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) lub inhibitory neprylizyny (NEP) (np. racekadotryl). Łączenie ramiprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. W przypadku obrzęku naczynioruchowego produkt leczniczy należy odstawić. Należy natychmiast zastosować leczenie doraźne. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12-24 h. Pacjent może zostać wypisany do domu dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit. Pacjenci ci zgłaszali się do lekarza z bólem brzucha (z nudnościami lub wymiotami lub bez nich). W czasie inhibicji ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia i nasilenia reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Przed terapią odczulającą należy rozważyć tymczasowe odstawienie ramiprylu. U niektórych chorych leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię. Zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii istnieje u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w starszym wieku (≥70 lat), z niekontrolowaną cukrzycą oraz u pacjentów przyjmujących sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenia potasu w osoczu, a także u pacjentów w takich stanach jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna. Jeśli potrzebne jest stosowanie wyżej wymienionych leków, zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy. U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania z wazopresyny (ang. SIADH) z następczą hiponatremią. Zaleca się, aby u osób w starszym wieku i u innych pacjentów zagrożonych ryzykiem hiponatremii regularnie kontrolować stężenia sodu w surowicy. W rzadkich przypadkach obserwowano neutropenię/agranulocytozę oraz małopłytkowość i niedokrwistość, a także opisywano zahamowanie czynności szpiku. Zaleca się regularną kontrolę leukocytozy w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zalecane są w pierwszym okresie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczeń rumieniowaty lub twardzina układowa) lub leczonych innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany w obrazie krwi. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras. Ramipryl, podobnie jak inne inhibitory ACE, może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania nadciśnienia niskoreninowego w populacji osób z nadciśnieniem rasy czarnej. W czasie stosowania inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszlu. Kaszel ten jest suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględniać kaszel indukowany inhibitorem ACE. Bisoprolol. Szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca nie należy nagle przerywać leczenia bisoprololem, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia stanu serca. Należy zachować szczególną ostrożność stosując bisoprolol u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym współistniejącym z niewydolnością serca. Należy zachować ostrożność stosując bisoprolol w następujących sytuacjach: skurcz oskrzeli (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby płuc). Mimo iż kardioselektywne (β-₁-selektywne) β-adrenolityki mogą mieć słabszy wpływ na czynność płuc niż β-adrenolityki nieselektywne, należy ich unikać, podobnie jak wszystkich leków z tej grupy, u pacjentów z obturacyjnymi chorobami płuc, o ile nie ma silnych wskazań klinicznych do ich stosowania. Jeśli takie wskazania istnieją, bisoprolol może być stosowany z zachowaniem ostrożności. W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc mogących dawać objawy należy jednocześnie stosować leki rozszerzające oskrzela. W rzadkich przypadkach może dojść do zwiększenia oporu w drogach oddechowych u pacjentów z astmą, w związku z czym konieczne może być zwiększenie dawki leków pobudzających receptory β-₂-adrenergiczne. Cukrzyca z dużymi wahaniami stężeń glukozy we krwi. Może dojść do zamaskowania objawów hipoglikemii (takich jak tachykardia, kołatanie serca lub poty). Ścisła dieta, post. Prowadzona aktualnie terapia odczulająca. Podobnie jak inne β-adrenoliztyki, bisoprolol może zwiększać zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktycznych. Leczenie epinefryną nie zawsze może przynieść oczekiwane działanie terapeutyczne.Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia. Dławica Prinzmetala. Obserwowano przypadki skurczu tętnic wieńcowych. Pomimo wysokiej β-₁-selektywności bisoprololu nie można całkowicie wykluczyć napadu dławicy piersiowej podczas stosowania bisoprololu u pacjentów z dławicą Prinzmetala. Choroba zarostowa tętnic obwodowych. Szczególnie na początku leczenia może dojść do nasilenia objawów. Łuszczyca. U pacjentów z łuszczycą lub z wywiadem łuszczycy β-adrenolityki (np. bisoprolol) można zastosować jedynie po starannym wyważeniu korzyści i ryzyka. Leczenie bisoprololem może maskować objawy tyreotoksykozy. Guz chromochłonny nadnerczy. U pacjentów z guzem chromochłonnym nadnerczy nie wolno podawać bisoprololu bez blokady receptorów alfa. Znieczulenie ogólne. U pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu blokada receptorów β-adrenergicznych zmniejsza częstość występowania arytmii i niedokrwienia mięśnia serca w czasie indukcji znieczulenia i intubacji oraz w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się, aby kontynuować podtrzymujące leczenie β-adrenolityczne w okresie okołooperacyjnym. O stosowanej β-blokadzie musi wiedzieć anestezjolog z uwagi na możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogą doprowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii i zmniejszonej zdolności odruchowej kompensacji utraty krwi. Jeśli konieczne jest odstawienie leku β-adrenolitycznego przed operacją, należy to robić stopniowo i zakończyć odstawianie leku około 48 h przed znieczuleniem. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 kaps., to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Produkty lecznicze, 10 mg/5 mg, kaps. twarde i produkt, 10 mg/10 mg, kaps. twarde zawierają azorubinę (karmoizynę), która może powodować reakcje alergiczne. Niektóre objawy niepożądane (np. objawy związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, jak zawroty głowy) mogą pogarszać zdolność koncentracji i reakcje pacjenta, stanowiąc tym samym pewne ryzyko w sytuacjach, w których takie zdolności mają znaczenie (np. w czasie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania urządzeń mechanicznych).

Ramipryl. Dane z badań klinicznych wykazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) na skutek jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, anatgonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak hipotonia, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (łącznie z ostrą niewydolnością nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na układ RAAS. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ takie skojarzenie zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenie ramiprylem wolno rozpocząć dopiero po 36 h od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu. Leczenie sakubitrylem/walsartem można rozpocząć nie wcześniej niż po 36 h od ostatniej dawki ramiprylu. Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem błon o dużej przepuszczalności (np. błony poliakrylonitrylowe) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych. Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innej błony dializacyjnej lub leku hipotensyjnego z innej klasy terapeutycznej. Sole potasu, heparyna, leki moczopędne oszczędzające potas i inne leki zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprim- w monoterapii i w skojarzeniu z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna): może wystąpić hiperkaliemia, dlatego konieczne jest staranne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. moczopędne) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, nadużycie alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): można oczekiwać zwiększonego ryzyka hipotonii. Wazopresyjne sympatykomimetyki i inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np. izoprenalina, dobutamina, dopamina, epinefryna), które mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu: zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą wpływać na morfologię krwi: większe prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych. Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może powodować zwiększenie toksyczności litu. Należy kontrolować stężenie litu. Leki przeciwcukrzycowe w skojarzeniu z insuliną: mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi. NLPZ i ASA: można spodziewać się osłabienia przeciwnadciśnieniowego działania ramiprylu. Poza tym jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężeń potasu. Inhibitory mTOR lub inhibitory DPP-IV: U pacjentów przyjmujących jednocześnie takie leki, jak inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub inhibitory DPP-IV (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) możliwe jest zwiększenie ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia. Inhibitory neprylizyny (NEP): podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (jak ramipryl) i inhibitorów NEP (jak racekadotryl) opisywano zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Bisoprolol. Antagoniści wapnia typu werapamilu i w mniejszym stopniu typu diltiazemu: ujemny wpływ na kurczliwość mięśnia serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dożylne podawanie werapamilu u pacjentów leczonych lekami beta-adrenolitycznymi może prowadzić do głębokiej hipotonii i bloku przedsionkowo-komorowego. Leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym (np. klonidyna, metyldopa, moksonidyna, rylmenidyna): jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu ośrodkowym może nasilać niewydolność serca poprzez zmniejszanie ośrodkowego napięcia współczulnego (zwolnienie czynności serca i zmniejszenie pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń). Nagłe odstawienie tych leków, szczególnie przed odstawieniem β-adrenolityku, może zwiększać ryzyko “nadciśnienia z odbicia”. Leki antyarytmiczne klasy I (np. dyzopiramid, chinidyna, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon): możliwy jest silniejszy wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i zwiększone działanie inotropowo ujemne. Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny (np. felodypina, amlodypina, nifedypina): jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko hipotonii. U pacjentów z niewydolnością serca nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogarszania się czynności serca jako pompy. Leki antyarytmiczne klasy III (np. amiodaron): wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego może ulec nasileniu. Leki parasympatykomimetyczne: jednoczesne stosowanie może wydłużać czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego, zwiększając tym samym ryzyko bradykardii. Leki miejscowe zawierające β-adrenolityki (np. krople do oczu do leczenia jaskry) mogą nasilać ogólnoustrojowe działania bisoprololu. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: nasilenie działania obniżającego stężenie glukozy we krwi. Blokada receptorów β-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii. Środki znieczulające: osłabienie odruchowej tachykardii i zwiększenie ryzyka hipotonii. Glikozydy naparstnicy: wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego, zwolnienie czynności serca. NLPZ mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie bisoprololu. Leki β-sympatykomimetyczne (np. izoprenalina, dobutamina): połączenie z bisoprololem może osłabiać działanie obu leków. Sympatykomimetyki aktywujące receptory β- i α -adrenergiczne (np. norepinefryna, epinefryna): połączenie z bisoprololem może ujawnić wazokonstrykcyjne działanie tych leków za pośrednictwem receptorów α -adrenergicznych, prowadząc do zwiększenia ciśnienia tętniczego i nasilenia chromania przestankowego. Uważa się, że prawdopodobieństwo takich interakcji jest większe w przypadku nieselektywnych β-adrenolityków. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi oraz z innymi lekami mogącymi obniżać ciśnienie tętnicze (takimi jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, barbiturany, fenotiazyny) może zwiększać ryzyko hipotonii. Leki antyarytmiczne klasy I (np. dyzopyramid, chinidyna, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon):możliwe jest nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i zwiększenie ujemnego działania inotropowego. Meflochina: zwiększone ryzyko bradykardii. Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B): nasilone działanie hipotensyjne leków β-adrenolitycznych, ale również ryzyko przełomu nadciśnieniowego.

Na podstawie danych dostępnych dla składników produktu leczniczego lek ten nie jest zalecany do stosowania w I trymestrze ciąży i jest przeciwwskazany w II i III trymestrze ciąży. Ramipryl. Epidemiologiczne dane na temat ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE w I trymestrze ciąży nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. O ile kontynuowanie terapii inhibitorem ACE nie jest bezwzględnie konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inne leki hipotensyjne o ustalonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. W przypadku rozpoznania ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to konieczne, rozpocząć leczenie innymi lekami. Wiadomo, że ekspozycja na terapię inhibitorem ACE/antagonistą receptora angiotensyny II (AIIRA) w II i III trymestrze ciąży prowadzi do toksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia). Jeśli od II trymestru ciąży miała miejsce ekspozycja na inhibitor ACE, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czaszki i czynności nerek. Noworodki matek, które przyjmowały inhibitory ACE wymagają starannej obserwacji w kierunku hipotonii, oligurii i hiperkaliemii. Bisoprolol. Bisoprolol wywiera działania farmakologiczne, które mogą mieć szkodliwy wpływ na ciążę i/lub płód/noworodka. Generalnie, leki β-adrenolityczne zmniejszają perfuzję łożyska, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu, śmiercią wewnątrzmaciczną, samoistnym poronieniem i przedwczesnym porodem. Działania niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia) mogą występować u płodu i noworodka. Jeśli leczenie lekami β-adrenolitycznymi jest konieczne, preferowane są leki selektywnie blokujące receptory β-₁-adrenergiczne. Nie należy stosować bisoprololu w czasie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli leczenie bisoprololem zostanie uznane za konieczne, należy starannie monitorować maciczno-łożyskowy przepływ krwi i rozwój płodu .W razie szkodliwego wpływu na ciążę lub płód należy rozważyć zastosowanie innego leczenia. Konieczna jest staranna obserwacja noworodka. Objawy hipoglikemii i bradykardia występują zwykle w ciągu pierwszych 3 dni życia. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ladinorm w czasie karmienia piersią. Nie ma danych na temat przenikania bisoprololu do mleka ludzkiego ani na temat bezpieczeństwa ekspozycji na bisoprolol u niemowląt. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w czasie stosowania bisoprololu. Ramipryl. Ponieważ nie ma wystarczających danych na temat stosowania ramiprylu w czasie karmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania. Preferowane są inne leki o lepiej poznanym profilu bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią, szczególnie w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka. Nie ma danych na temat wpływu tego produktu złożonego na płodność.

W profilu bezpieczeństwa ramiprylu wymienić należy uporczywy suchy kaszel i reakcje spowodowane niedociśnieniem. Ciężkie działania niepożądane to: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne i neutropenia/agranulocytoza. Najczęstsze działania niepożądane bisoprololu to: zawroty głowy, ból głowy, marznięcie kończyn, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia i zmęczenie. Bisoprolol. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) depresja, zaburzenia snu; (rzadko) koszmary senne, omamy. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, ból głowy; (rzadko) omdlenie. Zaburzenia oka: (rzadko) zmniejszone wytwarzanie łez (do uwzględnienia, jeśli pacjent używa soczewek kontaktowych); (bardzo rzadko) zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego, nasilenie obecnej wcześniej niewydolności serca, bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: (często) uczucie marznięcia lub drętwienia kończyn; (niezbyt często) hipotonia. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub wywiadem obturacyjnej choroby płuc; (rzadko) alergiczny nieżyt nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) reakcje nadwrażliwości, takie jak świąd skóry, zaczerwienienie, wysypka i obrzęk naczynioruchowy; (bardzo rzadko) łysienie, leki β-adrenolityczne mogą indukować lub nasilać łuszczycę, lub indukować wysypkę łuszczycopodobną. Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: (niezbyt często) osłabienie i skurcze mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (rzadko) zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie; (niezbyt często) osłabienie. Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększenie stężenia trójglicerydów, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), szczegóły patrz ChPL. Ramipryl. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) eozynofilia; (rzadko) zmniejszenie liczby białych krwinek (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi; (nieznana) niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, zwiększenie przeciwciał przeciwjądrowych. Zaburzenia endokrynologiczne: (nieznana) zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zwiększenie stężenia potasu we krwi; (niezbyt często) anoreksja, zmniejszenie apetytu; (nieznana) zmniejszenie stężenia sodu we krwi. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) obniżenie nastroju, zaburzenia snu, w tym senność, lęk, nerwowość, niepokój ruchowy; (rzadko) stan splątania; (nieznana) zaburzenia uwagi. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, ból głowy; (niezbyt często) zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, parestezje, utrata smaku, zaburzenia smaku; (rzadko) drżenie, zaburzenia równowagi; (nieznana) niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przejściowy napad niedokrwienny, pogorszenie sprawności psychomotorycznej, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie; (rzadko) zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) pogorszenie słuchu, szum w uszach. Zaburzenia serca: (niezbyt często) niedokrwienie mięśnia serca, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe. Zaburzenia naczyniowe: (często) hipotonia, ortostatyczne spadki ciśnienia, omdlenie; (niezbyt często) uderzenia gorąca; (rzadko) zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń; (nieznana) objaw Raynauda. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) suchy drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność; (niezbyt często) skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, przekrwienie błony śluzowej nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, dyskomfort brzucha, dyspepsja, nudności, wymioty, biegunka; (niezbyt często) zapalenie trzustki (wyjątkowo opisywane były przypadki zgonów podczas stosowania inhibitorów ACE), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie żołądka, zaparcia, suchość w jamie ustnej; (rzadko) zapalenie języka; (nieznana) aftowe zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i/lub bilirubiny sprzężonej; (rzadko) żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie komórek wątrobowych; (nieznana) ostra niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (w wyjątkowych przypadkach zakończone zgonem). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka plamisto-grudkowa; (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy; w wyjątkowych przypadkach obturacja dróg oddechowych spowodowana obrzękiem naczynioruchowym może prowadzić do zgonu; świąd skóry, zwiększona potliwość; (rzadko) złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, onycholiza; (bardzo rzadko) reakcje nadwrażliwości na światło; (nieznana) martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół Stevens-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenie skóry, pemfigoid lub wysypka liszajowata na skórze lub błonach śluzowych, łysienie. Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: (często) skurcze mięśni, bóle mięśni: (niezbyt często) bóle stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zaburzenia czynności nerek, łącznie z ostrą niewydolnością nerek, zwiększone wydalanie moczu, nasilenie obecnego wcześniej białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) przejściowa impotencja, zmniejszenie libido; (nieznana) ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) ból w klatce piersiowej, zmęczenie; (niezbyt często) gorączka; (rzadko) osłabienie, szczegóły patrz ChPL.

Brak informacji na temat przedawkowania produktu leczniczego u ludzi. Ramipryl. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierną wazodylatację (z wyraźną hipotonią, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek. Pacjent musi być starannie obserwowany, a leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące. Zalecane postępowanie obejmuje detoksykację (płukanie żołądka, podanie adsorbentów) i wyrównywanie zaburzeń hemodynamicznych między innymi poprzez podawanie agonistów receptorów α-₁adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamid). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia poprzez hemodializę. Bisoprolol. Do najczęstszych objawów występujących po przedawkowaniu β -adrenolityku należą: bradykardia, hipotonia, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca i hipoglikemia. Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania bisoprololu (maks. dawka 2000 mg) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub chorobą wieńcową, u których wystąpiły bradykardia i/lub hipotonia; wszyscy pacjenci wyzdrowieli. Istnieje duża zmienność międzyosobnicza w zakresie wrażliwości na pojedynczą dużą dawkę bisoprololu, a pacjenci z niewydolnością serca prawdopodobnie wykazują bardzo dużą wrażliwość. Jeśli dojdzie do przedawkowania, leczenie bisoprololem należy przerwać i zastosować leczenie podtrzymujące i objawowe. Ograniczone dane wskazują, że bisoprolol niemal zupełnie nie poddaje się dializie. Biorąc pod uwagę oczekiwane działania farmakologiczne i zalecenia dla innych leków β-adrenolitycznych, w klinicznie uzasadnionych przypadkach należy rozważyć następujące postępowanie: bradykardia: należy podać dożylnie atropinę. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, można ostrożnie podać izoprenalinę lub inny lek o dodatnim działaniu chronotropowym. W niektórych sytuacjach konieczna może być przezżylna implantacja stymulatora serca. Hipotonia: należy podawać dożylnie płyny i leki wazopresyjne. Przydatne może być dożylne podanie glukagonu. Blok przedsionkowo-komorowy (II lub III stopnia): pacjentów należy starannie monitorować i leczyć izoprenaliną we wlewie dożylnym lub przezżylną implantacją stymulatora. Zaostrzenie niewydolności serca: należy podawać dożylnie leki moczopędne, leki o działaniu inotropowo dodatnim, leki rozszerzające naczynia. Skurcz oskrzeli: należy zastosować leki rozszerzające oskrzela, takie jak izoprenalinę, β-₂-sympatykomimetyki i/lub aminofilinę. Hipoglikemia: należy podać dożylnie glukozę.

Ramipryl. Ramiprylat, aktywny metabolit proleku - ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę; kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcanie angiotensyny I w aktywną substancję o działaniu obkurczającym naczynia, angiotensynę II, a także rozkład aktywnej substancji rozszerzającej naczynia, bradykininy. Zmniejszone powstawanie angiotensyny II i zahamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. W związku z tym, że angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE była słabsza u osób z nadciśnieniem tętniczym rasy czarnej (afrokaraibskiej) (zwykle z nadciśnieniem niskoreninowym) niż u osób innych ras. Bisoprolol. Bisoprolol jest wysoce selektywnym lekiem blokującym receptory β-₁-adrenergiczne, pozbawionym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i znaczącego działania stabilizującego błony komórkowe. Wykazuje jedynie niewielkie powinowactwo do receptorów β -₂ w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych i receptorów β-₂ uczestniczących w regulacji metabolizmu. Dlatego generalnie uważa się, że bisoprolol nie ma wpływu na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów β-₂. Jego selektywność względem receptorów β-₁ wykracza daleko poza zakres dawek terapeutycznych.

1 kaps. zawiera 5 mg ramiprylu i 5 mg bisoprololu fumaranu. 1 kaps. zawiera 5 mg ramiprylu i 10 mg bisoprololu fumaranu. 1 kaps. zawiera 10 mg ramiprylu i 5 mg bisoprololu fumaranu. 1 kaps zawieraq 10 mg ramiprylu i 10 mg bisoprololu fumaranu.