Leczenie muszą rozpoczynać i nadzorować lekarze mający doświadczenie w leczeniu nowotworów. Dawkowanie. Zalecany schemat dawkowania produktu to 240 mg co 3 tyg. w postaci inf. dożylnej trwającej 60 minut przy 1. podaniu. Jeśli podczas pierwszej inf. nie wystąpiły istotne reakcje związane z infuzją, kolejne inf. można podawać przez 30 minut. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby, wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności lub maks. przez okres 24 m-cy. Modyfikacje dawkowania. Zalecane modyfikacje w celu opanowania działań niepożądanych, szczegóły patrz ChPL. Karta pacjenta. Wszyscy lekarze przepisujący produkt powinni informować pacjentów o karcie pacjenta, wyjaśniając, co należy zrobić w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów immunologicznych działań niepożądanych. Każdy pacjent otrzyma od lekarza kartę pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są niewystarczające do sformułowania zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby. Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są niewystarczające do sformułowania zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży <18 lat. Dane nie są dostępne.

Produkt jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego i musi być podawany w postaci inf. Pierwszą inf. należy podawać przez 60 minut za pomocą pompy infuzyjnej przez filtr infuzyjny (o wielkości porów 0,2 mikrona lub 0,22 mikrona). Jeśli podczas pierwszej inf. nie wystąpiły reakcje związane z inf., kolejne inf. można podawać przez 30 minut. Nie podawać jednocześnie innych produktów leczniczych przez tę samą linię dożylną. W przypadku stosowania produktu w tym samym dniu co chemioterapia, należy go podać przed chemioterapią.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. U pacjentów leczonych przeciwciałami skierowanymi przeciwko białku programowanej śmierci komórki typu 1./ligandowi białka programowanej śmierci komórki typu 1. (PD-1/PD-L1), w tym toripalimabem, mogą wystąpić immunologiczne działania niepożądane, które mogą być ciężkie lub prowadzić do zgonu. Podczas gdy immunologiczne działania niepożądane występują zazwyczaj w trakcie leczenia przeciwciałami skierowanymi przeciwko PD-1/PD-L1, ich objawy mogą wystąpić również po zakończeniu leczenia. Immunologiczne działania niepożądane mogą dotyczyć każdego narządu lub każdej tkanki i mogą równocześnie wpływać na więcej niż jeden układ organizmu. Istotne immunologiczne działania niepożądane wymienione w tym punkcie nie obejmują wszystkich możliwych ciężkich i prowadzących do zgonu reakcji immunologicznych. Wczesne rozpoznanie i leczenie immunologicznych działań niepożądanych są kluczowe dla zapewnienia bezpieczeństwa stosowania przeciwciał skierowanych przeciwko PD-1/PD-L1. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów immunologicznych działań niepożądanych. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie jego trwania należy oceniać kliniczne parametry biochemiczne, w tym enzymy wątrobowe, stężenie kreatyniny i czynność tarczycy. W przypadku podejrzenia wystąpienia immunologicznych działań niepożądanych należy wdrożyć odpowiednią diagnostykę w celu wykluczenia alternatywnych etiologii, w tym zakażenia. Należy niezwłocznie wdrożyć postępowanie medyczne, w tym, w stosownych przypadkach, zapewnić specjalistyczną konsultację. W zależności od rodzaju i stopnia nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać lub całkowicie zaprzestać podawania toripalimabu. W przypadku konieczności wstrzymania lub całkowitego zaprzestania leczenia toripalimabem należy zastosować ogólnoustrojową terapię kortykosteroidami (prednizon w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę lub lek o równoważnym działaniu) do uzyskania poprawy do stopnia ≤1. Jeśli podejrzewa się zapalenie mięśnia sercowego, należy rozpocząć leczenie dużymi dawkami steroidów (np. metyloprednizolonem w dawce 1 g/dobę podawanym dożylnie przez 3-5 dni). Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤1. należy rozpocząć zmniejszanie dawki kortykosteroidów. U pacjentów, u których nie można opanować immunologicznych działań niepożądanych poprzez zastosowanie kortykosteroidów, należy rozważyć zastosowanie innych ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych. Jeśli jest to uzasadnione, należy wdrożyć hormonalną terapię zastępczą w leczeniu endokrynopatii. Jeżeli działania niepożądane zmniejszą się do stopnia ≤1., a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu lub leku o równoważnym działaniu na dobę, leczenie toripalimabem można wznowić w ciągu 12 tyg. od podania ostatniej dawki toripalimabu. Leczenia toripalimabem należy całkowicie zaprzestać w razie wystąpienia nawrotu dowolnego immunologicznego działania niepożądanego stopnia 3. oraz dowolnej toksycznej reakcji immunologicznej stopnia 4., z wyjątkiem endokrynopatii wyrównanych za pomocą hormonalnej terapii zastępczej. Poniżej omówiono wytyczne dotyczące leczenia toksyczności w przypadku działań niepożądanych, które niekoniecznie wymagają stosowania steroidów o działaniu ogólnoustrojowym (np. endokrynopatie i reakcje skórne). Z danych z badań obserwacyjnych u pacjentów z wcześniej istniejącą chorobą autoimmunologiczną (ang. AID) wynika, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po leczeniu inhibitorami punktów kontrolnych może być zwiększone w porównaniu z ryzykiem u pacjentów bez wcześniej istniejącego AID. Dodatkowo, zaostrzenia podstawowego AID były częste, ale większość z nich była łagodna i możliwa do opanowania. Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc. Podejrzenie zapalenia płuc należy potwierdzić w badaniach obrazowania radiologicznego i wykluczyć możliwe inne przyczyny. W zależności od wskazań klinicznych u pacjentów należy dokonać modyfikacji leczenia toripalimabem i zastosować kortykosteroidy. Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie jelita grubego, które może objawiać się biegunką. W zależności od wskazań klinicznych pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego i dokonać u nich modyfikacji leczenia toripalimabem oraz zastosować leki przeciwbiegunkowe i kortykosteroidy. W przypadkach zapalenia jelita grubego opornego na leczenie kortykosteroidami należy rozważyć powtórzenie diagnostyki pod kątem zakażeń w celu wykluczenia alternatywnych etiologii. U pacjentów z opornym na leczenie kortykosteroidami immunologicznym zapaleniem jelita grubego przyjmujących inne przeciwciała skierowane przeciwko PD-1/PD-L1 zgłaszano przypadki zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) lub jego reaktywacji. Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie wątroby. Na podstawie oceny klinicznej pacjentów należy okresowo i zgodnie ze wskazaniami monitorować pod kątem zmian w czynności wątroby. W zależności od wskazań klinicznych u pacjentów należy dokonać modyfikacji leczenia toripalimabem i zastosować kortykosteroidy. Zastosowanie toripalimabu może wywoływać pierwotną lub wtórną niedoczynność kory nadnerczy. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych klinicznych objawów niedoczynności kory nadnerczy. W przypadku wystąpienia niedoczynności kory nadnerczy stopni 2.-4. należy wstrzymać podawanie toripalimabu do czasu ustabilizowania stanu klinicznego pacjenta przy zastosowaniu fizjologicznej hormonalnej terapii zastępczej. Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie przysadki mózgowej. Zapalenie przysadki mózgowej może charakteryzować się występowaniem ostrych objawów związanych z efektem masy, takich jak ból głowy, światłowstręt lub zaburzenia pola widzenia. Zapalenie przysadki mózgowej może powodować niedoczynność przysadki. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia przysadki mózgowej. W przypadku wystąpienia zapalenia przysadki mózgowej stopnia 2.-4. należy wstrzymać podawanie toripalimabu do czasu ustabilizowania stanu klinicznego pacjenta przy zastosowaniu fizjologicznej hormonalnej terapii zastępczej. Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zaburzenia czynności tarczycy. Na podstawie oceny klinicznej, przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie, pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy można leczyć za pomocą terapii zastępczej bez przerywania leczenia toripalimabem i bez stosowania kortykosteroidów. Zapalenie tarczycy może przebiegać z jednoczesnym występowaniem zaburzeń czynności tarczycy lub bez nich. Zapalenie tarczycy i nadczynność tarczycy można leczyć objawowo, co może obejmować supresję TSH i/lub leczenie kortykosteroidami u pacjentów z ostrym zapaleniem tarczycy. W przypadku zapalenia tarczycy lub nadczynności tarczycy stopnia ≥3. należy wstrzymać podawanie toripalimabu do czasu opanowania objawów za pomocą odpowiedniego postępowania medycznego i ustabilizowania stanu klinicznego pacjenta. Należy monitorować pacjentów pod kątem niedoczynności tarczycy, która może rozwijać się w następstwie nadczynności tarczycy lub zapalenia tarczycy. Należy monitorować czynność tarczycy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniej hormonalnej terapii zastępczej. Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczną cukrzycę typu 1. Pacjentów należy monitorować pod kątem hiperglikemii lub innych przedmiotowych i podmiotowych objawów cukrzycy. W zależności od wskazań klinicznych u pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥3. należy rozpocząć leczenie cukrzycy typu 1 insuliną i wstrzymać podawanie toripalimabu. Leczenie toripalimabem można wznowić po wyrównaniu cukrzycy za pomocą odpowiedniego postępowania medycznego, w tym insulinoterapii, i ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie nerek. Należy monitorować pacjentów pod kątem zmian w czynności nerek i w celu wykluczenia innych przyczyn zaburzeń czynności nerek. W zależności od wskazań klinicznych należy dokonać modyfikacji leczenia toripalimabem i włączyć leczenie kortykosteroidami. Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczną wysypkę lub immunologiczne zapalenie skóry. U pacjentów przyjmujących przeciwciała skierowane przeciwko PD-1/PD-L1 zgłaszano występowanie złuszczającego zapalenia skóry, w tym zespołu Stevens-Johnsona, wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi oraz toksycznej nekrolizy naskórka. W zależności od wskazań klinicznych pacjentów należy monitorować pod kątem skórnych działań niepożądanych, dokonać u nich modyfikacji leczenia toripalimabem i zastosować kortykosteroidy. Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego należy niezwłocznie wdrożyć leczenie dużymi dawkami steroidów i niezwłocznie zapewnić konsultację kardiologiczną wraz z diagnostyką zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. W zależności od wskazań klinicznych u pacjentów należy dokonać modyfikacji leczenia toripalimabem i zastosować kortykosteroidy. Jeżeli ciągu 48 h od rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami nie nastąpi poprawa, należy rozważyć dodanie leków immunosupresyjnych. Zastosowanie toripalimabu może wywoływać immunologiczne zapalenie mięśni. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśni. Jeśli podejrzewa się zapalenie mięśni, należy seryjnie oznaczać aktywność aldolazy i kinazy kreatynowej oraz rozważyć diagnostykę zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. W zależności od wskazań klinicznych u pacjentów należy dokonać modyfikacji leczenia toripalimabem i zastosować kortykosteroidy. Ze względu na mechanizm działania toripalimabu mogą potencjalnie wystąpić inne immunologiczne działania niepożądane, w tym zdarzenia potencjalnie ciężkie (np. zapalenie mózgu, neuropatia demielinizacyjna [w tym zespół Guillaina-Barrégo], zespół miasteniczny, sarkoidoza, zapalenie naczyń, rabdomioliza). Do istotnych klinicznie immunologicznych działań niepożądanych zgłaszanych u mniej niż 1% pacjentów leczonych toripalimabem w ramach badań klinicznych należą: zapalenie trzustki, zapalenie tęczówki, zapalenie błony naczyniowej oka, immunologiczne zapalenie stawów i immunologiczne zapalenie pęcherza moczowego. W zależności od wskazań klinicznych pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów immunologicznych działań niepożądanych, dokonać u nich modyfikacji leczenia toripalimabem i zastosować kortykosteroidy. U pacjentów leczonych inhibitorami PD-1, po wprowadzeniu tych leków do obrotu, zgłaszano odrzucanie przeszczepów narządów miąższowych. Leczenie toripalimabem może powodować zwiększenie ryzyka odrzucenia przeszczepu u biorców przeszczepów narządów miąższowych. U pacjentów z tej grupy należy rozważyć, czy korzyści z leczenia toripalimabem przeważają nad ryzykiem możliwego odrzucenia przeszczepionego narządu. U pacjentów poddawanych allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych (ang. HSCT) przed leczeniem przeciwciałem skierowanym przeciwko PD-1/PD-L1 i po takim leczeniu może wystąpić zgon i inne ciężkie powikłania. Do powikłań związanych z przeszczepem należą: nadostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD), ostra GVHD, przewlekła GVHD, choroba zarostowa żył wątrobowych po kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności i zespół gorączkowy wymagający podawania steroidów (bez zidentyfikowanej przyczyny zakaźnej). Te powikłania mogą wystąpić pomimo zastosowania leczenia interwencyjnego w okresie pomiędzy hamowaniem PD-1/PD-L1, a wykonaniem allogenicznego HSCT. Należy zastosować ścisłą obserwację pacjenta pod kątem objawów wskazujących na powikłania związane z przeszczepem i bezzwłocznie wdrożyć postępowanie interwencyjne. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem przeciwciałem skierowanym przeciwko PD-1/PD-L1 przed lub po allogenicznym HSCT. Zastosowanie toripalimabu może powodować ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu reakcje związane z inf. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych z inf. W zależności od wskazań klinicznych u pacjentów należy dokonać modyfikacji leczenia toripalimabem i zastosować leczenie wspomagające. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z inf., można rozważyć zastosowanie premedykacji lekami przeciwgorączkowymi i przeciwhistaminowymi w celu zmniejszenia ryzyka kolejnych reakcji związanych z inf. Do udziału w badaniach klinicznych z zastosowaniem toripalimabu nie kwalifikowali się pacjenci z czynnymi zakażeniami (czynna gruźlica, czynne WZW typu B lub C albo zakażenie HIV), obniżoną odpornością (przyjmujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawce odpowiadającej >10 mg prednizonu/dobę w ciągu 2 tyg. przed randomizacją), czynnymi, ogólnoustrojowymi chorobami autoimmunologicznymi (z wyjątkiem wyrównanej niedoczynności tarczycy lub cukrzycy), czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN, oceną stanu sprawności w skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. ECOG) wynoszącą ≥2 lub śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Ze względu na brak odpowiednich danych toripalimab należy stosować ostrożnie w tych populacjach po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Toripalimab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia po podaniu toripalimabu.

Nie prowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji. Ze względu na fakt, że toripalimab jest usuwany z krążenia w wyniku przemian katabolicznych, nie przewiduje się występowania interakcji metabolicznych z innymi lekami. Toripalimab nie jest substratem cytochromu P450 ani transporterów substancji czynnych. Toripalimab nie jest cytokiną i jest mało prawdopodobne, aby był modulatorem cytokin. Dodatkowo nie oczekuje się, aby toripalimab wchodził w interakcje farmakokinetyczne (PK) z drobnocząsteczkowymi substancjami czynnymi. Nie ma dowodów wskazujących na interakcje w wyniku nieswoistego klirensu lub degradacji lizosomalnej w przypadku przeciwciał. Należy unikać ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem podawania toripalimabu ze względu na możliwość ich wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność toripalimabu. Jednakże po rozpoczęciu leczenia toripalimabem można stosować ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne w celu leczenia immunologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Kortykosteroidy mogą być również stosowane w ramach premedykacji, w przypadku stosowania toripalimabu w skojarzeniu z chemioterapią, jako środki zapobiegające wymiotom i/lub w celu złagodzenia działań niepożądanych związanych z chemioterapią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia toripalimabem i przez co najmniej 4 m-ce po przyjęciu jego ostatniej dawki. Brak danych na temat stosowania toripalimabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z zastosowaniem toripalimabu, jednak badania na zwierzętach wykazały, że hamowanie szlaku PD-1/PD-L1 może prowadzić do zwiększenia ryzyka immunologicznego odrzucenia rozwijającego się płodu, prowadząc do jego obumarcia. Wiadomo, że ludzka immunoglobulina G4 (IgG4) przenika przez barierę łożyskową, w związku z tym toripalimab potencjalnie może być przekazywany z organizmu matki do organizmu rozwijającego się płodu. Toripalimabu nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Nie wiadomo, czy toripalimab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że przeciwciała (w tym IgG4) przenikają do mleka ludzkiego, w związku z tym nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie toripalimabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Jeżeli kobieta zdecyduje się na leczenie toripalimabem, należy jej zalecić, aby nie karmiła piersią w trakcie stosowania toripalimabu i przez co najmniej 4 m-ce od przyjęcia ostatniej dawki toripalimabu. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ toripalimabu na płodność.

Bezpieczeństwo stosowania toripalimabu w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny oceniano w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06 z udziałem 403 pacjentów z rakiem nosogardła (ang. NPC) lub rakiem płaskonabłonkowym przełyku (ang. OSCC) przyjmujących 240 mg toripalimabu co 3 tyg. Mediana czasu trwania leczenia u tych pacjentów wynosiła 6,5 m-ca (zakres: od 1 dnia do 2,1 roku). Częstości wymienione poniżej i są podane w oparciu o wszystkie zgłoszone działania niepożądane leku niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego przez badacza. W tej populacji pacjentów najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (44,9%), leukopenia (41,7%), neutropenia (39,0%), małopłytkowość (30,3%), nudności (29,8%), wymioty (27,3%), zmniejszony apetyt (23,8%), wysypka (23,8%), zmęczenie (23,6%), nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (22,3%), niedoczynność tarczycy (18,4%), zaparcia (16,6%), neuropatia (15,1%), zapalenie jelita grubego (14,1), gorączka (13,6%), kaszel (11,4%), świąd (11,4%), zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny (11,2%) i hiponatremia (10,2%). U pacjentów z NPC częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. wynosiła 81,5% w przypadku leczenia skojarzonego z zastosowaniem toripalimabu i 83,9% w przypadku otrzymywania samej chemioterapii, natomiast u pacjentów z OSCC wynosiła 24,9% w przypadku leczenia skojarzonego z zastosowaniem toripalimabu i 13,6% w przypadku otrzymywania samej chemioterapii. Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 1514 pacjentów narażonych na działanie toripalimabu (w tym 1100 pacjentów narażonych na działanie toripalimabu w monoterapii i 514 pacjentów narażonych na skojarzenie z chemioterapią), przy średnim (zakres: 0,03-35,9 m-ca) czasie trwania ekspozycji na toripalimab wynoszącym 7,0 m-cy i medianie czasu trwania ekspozycji wynoszącej 3,7 m-ca (zakres międzykwartylowy: 8,7 m-ca) w 15 badaniach klinicznych fazy I, II lub III. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, zakażenie (nieokreślone co do miejsca zakażenia czy patogenu), zakażenia ucha, zakażenia zębów i tkanek miękkich jamy ustnej, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej/półpaśca; (niezbyt często) zapalenie spojówek, zapalenie dziąseł, zakażenia skóry i tkanki podskórnej, zakażenia skóry, bakteriemia, zakażenie palców stóp, zanokcica/dermatofitoza paznokci, zapalenie szpiku i kości, gruźlica płuc; (rzadko) zapalenie uchyłków, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, ropień mięśni, urosepsa. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) ból w obrębie guza; (niezbyt często) krwotok z guza, pęknięcie guza; (rzadko) zespół mielodysplastyczny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość; (często) leukocytoza, neutrofilia, limfopenia; (niezbyt często) koagulopatia, niewydolność szpiku kostnego, mielosupresja; (rzadko) eozynopenia, pancytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość, choroba posurowicza. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy; (często) nadczynność tarczycy; (niezbyt często) zapalenie tarczycy, niedoczynność kory nadnerczy/zmniejszone stężenie kortyzolu, zaburzenia tarczycy (z wyłączeniem niedoczynności i nadczynności tarczycy), zapalenie przysadki mózgowej/zespół pustego siodła; (rzadko) nadczynność przytarczyc, niedoczynność przysadki mózgowej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszony apetyt, hiponatremia, zmniejszenie mc., hipoproteinemia, hiperglikemia, hipokaliemia, hiperurykemia/dna moczanowa; (często) hipochloremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, hipoglikemia, odwodnienie; (niezbyt często) zaburzenia równowagi elektrolitowej, hiperfosfatemia, hipernatremia, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, cukrzyca, niedożywienie, hipowolemia; (rzadko) hipolipidemia. Zaburzenia psychiczne: (często) hipersomnia/bezsenność; (niezbyt często) depresja/dysforia, niepokój; (rzadko) zaburzenia psychiczne, tiki. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia; (często) nieukładowe zawroty głowy, ból głowy, neurotoksyczność, dysgeuzja; (niezbyt często) senność, omdlenie, encefalopatia, padaczka, drżenie, zaburzenia pamięci, dyzartria, zaburzenia układu nerwowego, zaburzenia mowy; (rzadko) zaburzenia uwagi, krwotok śródczaszkowy, paraplegia. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie; (niezbyt często) zapalenie oka, zaburzenia ruchu gałek ocznych, tarcza zastoinowa; (rzadko) zwiotczenie skóry powiek, przełom jaskrowo-rzęskowy, nadwzroczność, krwotok siatkówkowy. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zaburzenia ucha; (niezbyt często) układowe zawroty głowy, głuchota. Zaburzenia serca: (bardzo często) arytmia; (niezbyt często) wysięk osierdziowy, niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, zapalenie mięśnia sercowego/immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego, uszkodzenie mięśnia sercowego/niedokrwienie mięśnia sercowego, dyskomfort ze strony serca; (rzadko) choroba zastawki aortalnej, zaburzenia serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze/niedociśnienie ortostatyczne, zatorowość i zakrzepica; (niezbyt często) zapalenie żył; (rzadko) tętniak aorty, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel; (często) duszność, zapalenie płuc/immunologiczna choroba płuc/śródmiąższowa choroba płuc, zaburzenia górnych dróg oddechowych, krwioplucie, krwawienie z nosa, wysięk opłucnowy, czkawka, dysfonia, alergiczny nieżyt nosa; (niezbyt często) niedrożność nosa, niewydolność oddechowa, skurcz oskrzeli, zaburzenia zatok, aspiracyjne zapalenie płuc, zwiększona ilość plwociny, przetoka tchawiczoprzełykowa; (rzadko) płyn w jamie opłucnej, zapalenie opłucnej, pogrubienie strun głosowych. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności/dyspepsja/odbijanie, wymioty, zaparcia/dyschezja, zapalenie jelita grubego/biegunka, ból brzucha; (często) zapalenie jamy ustnej, rozdęcie brzucha/wzdęcia, suchość w jamie ustnej, dysfagia, ból zęba, krwotok z przewodu pokarmowego, choroba refluksowa żołądkowoprzełykowa/hiperchlorhydria; (niezbyt często) niedrożność jelit/podniedrożność jelita, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, niedrożność przełyku, zapalenie trzustki, ból odbytu, zaburzenia żołądka, wrzód żołądka, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, rozszerzenie żołądka, przetoka żołądkowa, niedoczulica w jamie ustnej; (rzadko) kamienie kałowe, wrzód przełyku, zaburzenia trzustki, rozedma pęcherzykowa jelit, opuchnięty język, odbarwienie języka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) hiperbilirubinemia/żółtaczka; (często) zapalenie wątroby, zwiększenie całkowitego stężenia kwasów żółciowych; (niezbyt często) ból wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, stłuszczenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) łysienie, bielactwo, zaburzenia pigmentacji; (niezbyt często) nocne poty, zaburzenia skórne, złuszczanie skóry, nadpotliwość, suchość skóry, owrzodzenie skóry, zmiany koloru włosów, łuszczyca, reakcja nadwrażliwości na światło, przebarwienia skóry; (rzadko) zapalenie skórno-mięśniowe, leukoderma, neurodermit, onycholiza, ból skóry, zapalenie tkanki podskórnej, pęcherzyca, plamica starcza, teleangiektazja. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśniowo-szkieletowy; (często) osłabienie mięśni, zapalenie stawów/zmniejszenie zakresu ruchu stawów/zapalenie okołostawowe; (niezbyt często) skurcze mięśni, protruzja krążka międzykręgowego, zapalenie mięśni; (rzadko) guz w obrębie kończyny. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) białkomocz, krwiomocz; (często) uszkodzenie nerek/nefropatia; (niezbyt często) częstomocz, wodonercze, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego, poszerzenie moczowodu; (rzadko) niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, wodniak moczowodu, immunologiczne zaburzenia nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) łagodny rozrost gruczołu krokowego, ból piersi, obrzęk narządów płciowych, obrzęk moszny; (rzadko) skąpe miesiączkowanie, miesiączki krwotoczne, zaburzenia miesiączkowania, nieregularne miesiączkowanie, zwapnienie gruczołu krokowego, zapalenie sromu i pochwy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, gorączka, ból; (często) obrzęk, choroba grypopodobna, obrzęk twarzy, dreszcze, zaburzenia oczu; (niezbyt często) ból twarzy, opuchlizna, nietolerancja temperatury, pragnienie; (rzadko) reakcje w miejscu podania, hiperplazja, ból związany z wyrobem medycznym, wypływ wydzieliny. Badania diagnostyczne: (bardzo często) nieprawidłowy wynik badań czynności wątroby, nieprawidłowy wynik badań czynności tarczycy, zwiększenie lub zmniejszenie stężenia lipidów, nieprawidłowy wynik badań moczu; (często) zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, zmniejszona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi/zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększona aktywność amylazy, nieprawidłowa liczba limfocytów/nieprawidłowa liczba monocytów, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększone stężenie mocznika we krwi, zwiększona masa ciała, zwiększona aktywność lipazy, nieprawidłowy elektrokardiogram, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego, dodatni wynik badania na krew utajoną, nieprawidłowe wyniki badań kardiologicznych; (niezbyt często) zwiększona liczba płytek krwi, dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwtarczycowych, nieprawidłowa liczba eozynofili, zwiększone stężenie prolaktyny we krwi, zmniejszone stężenie testosteronu we krwi, zwiększone stężenie hormonu folikulotropowego we krwi, zwiększone stężenie hormonu luteinizującego we krwi, zmniejszone wydzielanie moczu. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) reakcja związana z infuzją, stłuczenie/uszkodzenie mięśnia, złamanie żebra. Dane dotyczące wymienionych poniżej immunologicznych działań niepożądanych pochodzą od 403 pacjentów, którzy przyjmowali toripalimab w dawce 240 mg co 3 tyg. w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny i gemcytabinę (n=146) lub w skojarzeniu z cisplatyną i paklitakselem (n=257). Immunologiczne zapalenie płuc wystąpiło u 3,2% (13/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 2 (0,5%) działania niepożądane stopnia 3. i 7 (1,7%) działań niepożądanych stopniu 2. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia płuc wynosiła 5,4 m-ca (zakres: 1,3-16,6 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,8 m-ca (zakres: 0,8-20,9 m-ca). Kortykosteroidy podano 69,2% (9/13) pacjentów. Toripalimab zaprzestano całkowicie stosować u 3 (0,7%) pacjentów i wstrzymano podawanie u 5 (1,2%) pacjentów. Immunologiczne zapalenie płuc ustąpiło u 31,0% (4/13) pacjentów. Immunologiczne zapalenie jelita grubego wystąpiło u 0,7% (3/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, co obejmowało 2 (0,5%) działania niepożądane stopniu 3. i 1 (0,2%) stopniu 2. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia jelita grubego wynosiła 3,7 mies. (zakres: 1,5-5,1 mies.). Mediana czasu trwania wynosiła 1,3 mies. (zakres: 1,3-1,3 mies.). Kortykosteroidy podano 66,7% (2/3) tych pacjentów. Toripalimab zaprzestano całkowicie stosować u 2 (0,5%) pacjentów i wstrzymano u 1 (0,2%) pacjenta. Immunologiczne zapalenie jelita grubego ustąpiło u 33% (1/3) tych pacjentów. Immunologiczne zapalenie wątroby wystąpiło u 2,0% (8/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, co obejmowało 2 (0,5%) działania niepożądane stopnia 4., 5 (1,2%) działań niepożądanych stopnia 3. i 1 (0,2%) działanie niepożądane stopnia 2. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia wątroby wynosiła 4,0 m-ce (zakres: 0,7-22,7 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 0,6 m-ca (zakres: 0,4-3,2 m-ca). Kortykosteroidy podano 7 z 8 (87,5%) pacjentów. Toripalimab zaprzestano całkowicie stosować u 5 (1,2%) pacjentów i wstrzymano podawanie u 2 (0,5%) pacjentów. Immunologiczne zapalenie wątroby ustąpiło u 87,5% (7/8) tych pacjentów. Immunologiczna niedoczynność kory nadnerczy wystąpiła u 0,2% (1/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 1 (0,2%) działanie niepożądane stopnia 3. Czas do wystąpienia działania niepożądanego wynosił 2,0 m-ce. Pacjentowi podano kortykosteroidy. Leczenie toripalimabem zostało całkowicie zaprzestane. Zapalenie tarczycy wystąpiło u 2,0% (8/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 4 działania niepożądane stopnia 2. (1,0%) i 4 działania niepożądane stopnia 1. (1,0%). Mediana czasu do wystąpienia zapalenia tarczycy wynosiła 5,9 m-ca (zakres: 0,7-13,5 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 11,7 m-ca (zakres: 7,4-17,8 m-ca). Zastosowanie kortykosteroidów było konieczne u 1/8 (12,5%) pacjentów, a hormonalnej terapii zastępczej u 5/8 (62,5%). Toripalimab zaprzestano całkowicie stosować u 1/403 (0,2%) pacjentów i przerwano dawkowanie u 1/403 (0,2%) pacjentów. Zapalenie tarczycy ustąpiło u 12,5% (1/8) tych pacjentów. U pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06 nadczynność tarczycy wystąpiła u 2,0% (8/403) pacjentów, z których wszystkie przypadki stanowiły działania niepożądane stopnia 1. Mediana czasu do wystąpienia nadczynności tarczycy wynosiła 6,5 m-ca (zakres 1,5-12,5 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,4 m-ca (zakres 0,7-3,7 m-ca). Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 17,1% (69/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 46 działań niepożądanych stopnia 2. (11,4%) i 23 działania niepożądane stopnia 1. (5,7%). Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności tarczycy wynosiła 5,9 m-ca (zakres: 1,2-20,7 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 3,2 m-ca (zakres: 0,4-30,6 m-ca). U 72,5% (50/69) pacjentów konieczne było zastosowanie terapii zastępczej hormonami tarczycy. Kortykosteroidy podano 1/69 (1,4%) pacjentów. Żaden pacjent nie zaprzestał przyjmowania toripalimabu, a 1,2% (5/403) pacjentów przerwało jego stosowanie. U pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06 cukrzyca wystąpiła u 0,2% (1/403) pacjentów, w tym 1 (0,2%) działanie niepożądane stopnia 3. i brak działań niepożądanych stopnia 2. Czas do wystąpienia cukrzycy wynosił 0,7 m-ca. Pacjent nie przyjmował kortykosteroidów, ale był leczony insuliną. Pacjent nie przerwał ani całkowicie nie zaprzestał stosowania toripalimabu. U pacjentów otrzymujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06 zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,2% (1/403) pacjentów, w tym 1 (0,2%) działanie niepożądane stopnia 2. Czas do wystąpienia zapalenia przysadki mózgowej wynosił 23,7 m-ca. Zastosowano kortykosteroidy, a pacjent nie przerwał ani całkowicie nie zaprzestał stosowania toripalimabu. Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym wystąpiły u 9,4% (38/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 12 działań niepożądanych stopnia 3. (3,0%) i 8 stopnia 2. (2,0%). Mediana czasu do wystąpienia skórnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym wynosiła 1,0 m-c. (zakres: 0,1-23,1 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,2 m-ca (zakres: 0,1-13,1 m-ca). U 18,4% (7/38) pacjentów ze skórnymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym konieczne było zastosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym doprowadziły do całkowitego zaprzestania lub przerwania stosowania toripalimabu u 1,5% (6) pacjentów. Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym ustąpiły u 73,7% (28/38) tych pacjentów. Immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego wystąpiło u 0,7% (3/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 2 (0,5%) działania niepożądane stopnia 4. i 1 (0,2%) działanie niepożądane stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia immunologicznego zapalenia mięśnia sercowego wynosiła 1,7 m-ca (zakres: 1,4-4,1 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,3 m-ca (zakres: 1,0-1,6 m-ca). U wszystkich trzech pacjentów z immunologicznym zapaleniem mięśnia sercowego zastosowano kortykosteroidy. Dwóch pacjentów całkowicie zaprzestało stosowania toripalimabu, a żaden nie przerwał dawkowania. Immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego ustąpiło u 33,3% (1/3) tych pacjentów. Immunologiczne zapalenie mięśni wystąpiło u 0,5% (2/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 2 (0,5%) zdarzenia niepożądane stopnia 3. i brak zdarzeń niepożądanych stopnia 2. Mediana czasu do wystąpienia immunologicznego zapalenia mięśni wynosiła 2,5 m-ca (zakres: 1,2-3,9 m-ca). U 2 pacjentów z immunologicznym zapaleniem mięśni zastosowano kortykosteroidy i u obu całkowicie zaprzestano stosowania toripalimabu. Immunologiczne zapalenie nerek wystąpiło u 0,2% (1/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06. Czas do wystąpienia immunologicznego zapalenia nerek wynosił 18,2 m-ca, a czas trwania 3,3 m-ca. Pacjent z immunologicznym zapaleniem nerek (stopnia 4.) wymagał zastosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów, przy czym zapalenie nerek doprowadziło do zaprzestania podawania toripalimabu. Zapalenie nerek u tego pacjenta ustąpiło. Immunologiczne zapalenie pęcherza moczowego wystąpiło u 0,5% (2/403) pacjentów przyjmujących toripalimab w badaniach JUPITER-02 i JUPITER-06, w tym 1 działanie niepożądane stopnia 3. (0,2%) i 1 działanie niepożądane stopnia 1. (0,2%). Mediana czasu do wystąpienia immunologicznego zapalenia pęcherza moczowego wynosiła 5,0 m-cy (zakres: 3,4-6,6 m-ca). Leczenie kortykosteroidami było konieczne u jednego pacjenta z zapaleniem pęcherza moczowego stopnia 3., który również całkowicie zaprzestał stosowania toripalimabu. U 2. pacjenta nie przerwano dawkowania. U pacjenta z immunologicznym zapaleniem pęcherza moczowego stopnia 3. ustąpiło ono po zastosowaniu leczenia kortykosteroidami. Reakcje związane z infuzją wystąpiły u 11 (2,7%) spośród 403 pacjentów przyjmujących toripalimab w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny w badaniach JUPITER-02 lub JUPITER-06, w tym działania niepożądane stopnia 4. (0,2%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 2. (0,5%). Ogółem reakcje związane z inf. wystąpiły u 28 (1,8%) z 1514 pacjentów leczonych toripalimabem, w tym reakcje stopnia 4. (0,07%) i stopnia 3. (0,13%). Reakcja związana z inf. doprowadziła do całkowitego zaprzestania podawania toripalimabu u 3 (0,2%) pacjentów. Typowe objawy reakcji związanej z infuzją obejmują gorączkę, dreszcze, wysypkę, świąd, nudności i niedociśnienie. Produkt leczniczy wykazuje potencjał immunogenny. U pacjentów przyjmujących toripalimab stwierdzono obecność związanych z leczeniem przeciwciał skierowanych przeciwko toripalimabowi u 8,7% (128/1479) ocenianych pacjentów. Nie było dowodów na jakikolwiek klinicznie istotny wpływ rozwoju przeciwciał skierowanych przeciwko toripalimabowi na jego farmakokinetykę. We wszystkich badaniach mediana czasu do wystąpienia przeciwciał skierowanych przeciwko lekowi (ang. ADA) wynosiła 46 dni (zakres: 14-506 dni). Ze względu na niewystarczającą liczbę pacjentów w zestawie danych nie można odpowiednio ocenić wpływu ADA na skuteczność produktu. Spośród 403 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych toripalimabem w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny 73,2% (295/403) stanowiły osoby <65 lat, a 26,8% (108/403) osoby w wieku 65 lat lub starsze. Zasadniczo nie zaobserwowano różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania toripalimabu pomiędzy pacjentami ≥65 lat a młodszymi.

W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

Toripalimab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem PD-1 i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2 wyzwalającymi hamowanie odpowiedzi immunologicznej związanej ze szlakiem PD-1, w tym przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Wiązanie ligandów PD-1, tj. PD-L1 i PD-L2, z receptorem PD-1 znajdującym się na limfocytach T hamuje proliferację limfocytów T, wytwarzanie cytokin i aktywność cytotoksyczną.

1 fiol. konc. do sporządzania roztw. do inf. zawiera 240 mg toripalimabu.