Leczenie produktem powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie. Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg 2x/dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godz. odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem. Nie wolno przyjmować produktu w dniu, w którym podawano chemioterapię docetakselem (= dzień 1). W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać indywidualnych dawek dobowych nintedanibu ponad zalecaną dawkę w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maks. dawki dobowej 400 mg. Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Informacje na temat dawkowania, sposobów podawania i modyfikacji dawki docetakselu podane są w odpowiedniej ChPL zawierającego docetaksel. Dostosowanie dawki. Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (patrz Tabele 1 i 2) jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego). Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg/dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg 2x/dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem. W razie specyficznego zwiększenia aktywności AspAT/ilub AlAT do >3 × GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥2 × GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do <2 × GGN leczenie produktem należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia produktem leczniczym; szczegóły, patrz ChPL. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dzieci i młodzieży <18 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat). U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W głównym badaniu 1199.13, 85 pacjentów (12,9% pacjentów z guzem z utkaniem gruczolakoraka) było ≥70 lat (mediana wieku: 72 lata; zakres: 70-80 lat). Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania ze względu na wiek pacjenta. Rasa i mc. Wyniki analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności wstępnego dostosowania dawki nintedanibu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskoamerykańskiego są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu mniej niż 1% wydalane jest przez nerki. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <30 mL/min). Zaburzenia czynności wątroby. Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/z kałem (>90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh). Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) są niewystarczające do scharakteryzowania tej populacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) ani ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.

Produkt przyjmować najlepiej podczas posiłku. Kaps. należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kaps. nie należy otwierać ani kruszyć.

Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego i występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu. W badaniu klinicznym LUME-Lung 1 większość pacjentów miała łagodną lub umiarkowaną biegunkę. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu dla nintedanibu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, na przykład loperamid; w razie wystąpienia biegunki może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem. Często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego były: nudności i wymioty, w większości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Leczeniem wspomagającym przeciw nudnościom i wymiotom może być podawanie produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym, np. glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych lub antagonistów receptora 5-HT₃ oraz odpowiedniego nawodnienia. W razie wystąpienia odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy kontrolować stężenia elektrolitów w osoczu. Może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem. U pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii stopnia ≥3. wg CTCAE w porównaniu z leczeniem docetakselem w monoterapii. Obserwowano późniejsze powikłania, jak posocznica lub gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem). Podczas leczenia należy kontrolować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów otrzymujących leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego. Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być zwiększone u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby sklasyfikowanymi jako B w skali Child-Pugh. Chociaż nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów, dane te nie są wystarczające do uzasadnienia zalecenia leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenie wątroby zakończone zgonem. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [AlAT, AspAT, ALP, GGT] i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. Przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy oznaczyć aktywność aminotransferaz i ALP oraz stężenie bilirubiny. Parametry te należy kontrolować, gdy jest to wskazane klinicznie lub regularnie podczas leczenia, tzn. na początku każdego cyklu leczenia skojarzonego z docetakselem i co miesiąc w razie kontynuacji monoterapii nintedanibem po zaprzestaniu stosowania docetakselu. W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem. Należy zbadać inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie działania. Leczenie nintedanibem należy przerwać w razie wystąpienia określonych zmian parametrów czynności wątroby (AspAT/AlAT > 3 × GGN; bilirubina całkowita ≥2 × GGN i ALP <2 × GGN). Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. U pacjentów z małą mc. (<65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzeń czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy kontrolować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia. Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W badaniu klinicznym (LUME-Lung 1) z nintedanibem częstość krwawień w obu grupach leczenia była porównywalna. Najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu związana była z chorobą nowotworową. Nie było różnic w zakresie przypadków krwawienia z układu oddechowego ani krwawienia prowadzącego do zgonu, ani nie odnotowano przypadków krwawienia śródmózgowego. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (>2,5 mL świeżej krwi), jak również pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych. W związku z tym nie zaleca się leczenia takich pacjentów nintedanibem. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków. W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć dostosowanie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia w oparciu o ocenę kliniczną. Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i OUN, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego. Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z wrodzoną predyspozycją do krwawień ani otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. U pacjentów stosujących długotrwale heparynę drobnocząsteczkową w małych dawkach lub ASA nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawień. Pacjenci, u których podczas leczenia doszło do epizodów zakrzepowo-zatorowych i którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego, mogli kontynuować leczenie nintedanibem i nie stwierdzono u nich zwiększonej częstości epizodów krwawienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub fenprokumon, należy regularnie kontrolować ewentualne zmiany czasu protrombinowego, wartości INR oraz występowanie klinicznie jawnych epizodów krwawień. Nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawienia do mózgu u pacjentów z prawidłowo leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez ≥4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. U pacjentów takich należy prowadzić ścisłą obserwację w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do mózgu. Pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu byli wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się leczenia takich pacjentów nintedanibem. Pacjenci leczeni nintedanibem mają zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych. W razie wystąpienia zagrażających życiu epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie nintedanibem. W badaniu fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1) częstość występowania tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych w obu grupach leczenia była porównywalna. Z badania wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem w wywiadzie. U pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (ang. IPF) leczonych nintedanibem w monoterapii obserwowano jednak częściej występowanie tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i/lub rozwarstwieniom tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania nintedanibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. W badaniu klinicznym częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego w poszczególnych grupach chorych była porównywalna. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, pacjenci leczeni nintedanibem mogą mieć jednak zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego nintedanib do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, niektóre zakończone zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej lub przebytej niedawno perforacji narządu jamistego. W związku z tym leczenie nintedanibem można rozpocząć co najmniej 4 tyg. po poważnym zabiegu chirurgicznym. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienne zapalenie okrężnicy, należy zaprzestać leczenia nintedanibem, a w wyjątkowych przypadkach nintedanib można zacząć ponownie stosować po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy i dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano bardzo niewiele przypadków białkomoczu nerczycowego. Obraz histopatologiczny w indywidualnych przypadkach odpowiadał mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami lub bez zakrzepów w nerkach. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy białkomoczu nerczycowego. Nintedanib, z powodu swojego mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. W badaniu LUME-Lung 1 nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzeń gojenia ran. Nie przeprowadzono dedykowanych badań mających na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie nintedanibem należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Podczas leczenia nintedanibem w programie badań klinicznych nie obserwowano wydłużenia odstępu QT. Ze względu na znany wpływ kilku innych inhibitorów kinazy tyrozynowej na odstęp QT należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może wystąpić wydłużenie odstępu QT. U osób z alergią na soję, produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję. W badaniu 1199.13 (LUME-Lung 1) odnotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem z mc. <50 kg niż u pacjentów z mc. ≥50 kg, jednak liczba pacjentów z mc. <50 kg była niewielka. Z tego powodu zaleca się dokładną obserwację pacjentów o mc. <50 kg. Nintedanib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia nintedanibem.

Nintedanib jest substratem P-gp. W dedykowanym badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedaniubu z silnym inhibitorem P-gp - ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61-raza w oparciu o AUC i 1,83-raza w oparciu o C_max. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp - ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C_max podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) podawane jednocześnie z produktem nintedanib mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem. Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków z nintedanibem. Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP. W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie. Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem (75 mg/m² pc.) nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z produktów leczniczych w znaczącym stopniu. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Nintedanib może spowodować uszkodzenie płodu u ludzi. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki nintedanibu. Nintedanib nie wpływa znacząco na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu. Wymioty i/lub biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Brak danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję. Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny wymaga leczenia. Należy przeprowadzić test ciążowy co najmniej przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. Pacjentki powinny być poinformowane, aby zgłosić ewentualne zajście w ciążę podczas leczenia nintedanibem swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia nintedanibem, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia nintedanibem. Brak danych na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią. Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców. Nie ma dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu nintedanibu na płodność samic zwierząt i kobiet.

Przedstawione w poniższych punktach dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oparte są na międzynarodowym głównym badaniu fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, porównującym leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem ze skojarzeniem placebo z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu oraz na danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku typowymi dla nintedanibu były: biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT i AspAT) i wymioty. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) gorączka neutropeniczna, ropnie, posocznica. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna); (często) małopłytkowość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszony apetyt, zaburzenia równowagi elektrolitowej; (często) odwodnienie, zmniejszenie mc. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia obwodowa; (często) ból głowy; (nieznana) zespół tylnej odwracalnej encefalopatii. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) krwawienie; (często) żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, nadciśnienie tętnicze; (nieznana) tętniaki i rozwarstwienia tętnicy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, bóle brzucha; (niezbyt często) perforacja, zapalenie trzustki; (nieznana) zapalenie okrężnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie AlAT/AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) we krwi; (często) hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności gamma-glutamylo- transferazy (GGT); (niezbyt często) polekowe uszkodzenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej), wysypka, łysienie); (często) świąd. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) białkomocz; (niezbyt często) niewydolność nerek. Biegunka wystąpiła u 43,4% (stopnia ≥3.: 6,3%) pacjentów z gruczolakorakiem w grupie otrzymującej nintedanib. Większość działań niepożądanych występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu. U większości pacjentów biegunka ustępowała po przerwaniu leczenia, leczeniu przeciwbiegunkowym i zmniejszeniu dawki nintedanibu. Działania niepożądane związane z wątrobą wystąpiły u 42,8% pacjentów leczonych nintedanibem. U ok. 1/3 pacjentów wystąpiły działania niepożądane związane z wątrobą stopnia ≥3. U pacjentów ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby właściwym sposobem postępowania było stopniowe zmniejszanie dawki wg ustalonego schematu; całkowite zaprzestanie leczenia konieczne było tylko u 2,2% pacjentów. U większości pacjentów takie zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby było odwracalne. Odnotowano przypadki posocznicy i gorączki neutropenicznej, występujących jako powikłania neutropenii. Odsetki występowania posocznicy (1,3%) i gorączki neutropenicznej (7,5%) były większe w grupie leczonej nintedanibem niż w grupie placebo. Ważne jest, aby podczas leczenia kontrolować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków. Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i OUN, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego. U pacjentów leczonych nintedanibem perforacja jest spodziewanym działaniem niepożądanym, związanym z mechanizmem działania leku. Częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego była jednak mała. Wykazano, że podczas leczenia docetakselem dochodzi również do wystąpienia neuropatii obwodowej. Neuropatię obwodową odnotowano u 16,5% pacjentów z grupy placebo i 19,1% pacjentów z grupy otrzymującej nintedanib.

Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. Największa jednorazowa dawka nintedanibu podawana w badaniach fazy I wynosiła 450 mg raz/dobę. Ponadto u 2 pacjentów doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg 2x/dobę przez maks. 8 dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

Nintedanib jest inhibitorem angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i β) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych receptorów i blokuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, co jest niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek śródbłonka, jak i komórek okołonaczyniowych (perycytów i komórek mięśni gładkich naczyń). Oprócz tego hamowana jest fms-podobna kinaza tyrozynowa białek (Flt)-3, kinaza tyrozynowa białek specyficzna dla limfocytów (Lck) i kinaza tyrozynowa białek protoonkogenów src (Src).

1 kaps. miękka zawiera 100 mg lub 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu).