Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów i powinien pozostawać na tej diecie w trakcie leczenia produktem leczniczym. Zalecana dawka dobowa to 1 tabl. powl. przyjmowana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Preparat nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączenie leczenia lub w razie konieczności dostosowanie dawki powinno się odbywać przez podanie tych substancji czynnych w oddzielnych lekach. Dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest zastosowanie produktu złożonego o odpowiedniej mocy. Preparat, 10 mg +10 mg nie jest odpowiedni do leczenia pacjentów, u których konieczne jest stosowanie rozuwastatyny w dawce 20 mg. Preparat należy przyjmować albo ≥2 h przed, albo ≥4 h po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie u osób w podeszłym wieku. U pacjentów >70 lat zaleca się dawkę początkową 5 mg rozuwastatyny. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączenie leczenia lub w razie konieczności dostosowanie dawki powinno się odbywać przez podanie tych substancji czynnych w oddzielnych lekach. Dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest zastosowanie produktu złożonego o odpowiedniej mocy. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <60 ml/min) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane pojedyncze substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym u pacjentów z umiarkowaną (7-9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężką (>9 punktów w skali Childa-Pugha) niewydolnością wątroby. Preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby. Rasa. U Azjatów obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę. U pacjentów pochodzących z Azji zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Polimorfizmy genetyczne. Znane są specyficzne rodzaje polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. U pacjentów, o których wiadomo, że mają specyficzne rodzaje polimorfizmów, zalecana jest mniejsza dawka dobowa. Zalecana początkowa dawka rozuwastatyny u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do włączenia leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy produkt leczniczy jest podawany jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportującymi np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub typranawirem. O ile to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych leków, a jeśli to konieczne, należy tymczasowo przerwać terapię produktem leczniczym. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozuwastatyny.

Preparat należy przyjmować raz/dobę, o tej samej porze, niezależnie od posiłku. Tabl. powl. należy połknąć w całości i popić wodą.

Nadwrażliwość na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; czynna choroba wątroby, w tym niewyjaśnione trwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi i ponad 3-krotne zwiększenie ponad normę aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy; ciąża i karmienie piersią oraz stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiednich metod zapobiegania ciąży; ciężkie zaburzenia czynności nerek (Cl_Cr <30 ml/min); miopatia; jednoczesne przyjmowanie cyklosporyny.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a zwłaszcza w dawkach >20 mg, opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Rabdomiolizę opisywano jednak bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu w monoterapii i bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu dodatkowo do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem kinazy kreatynowej, należy natychmiast odstawić ezetymib, każdą statynę i każdy z leków przyjmowanych jednocześnie, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Wszystkim pacjentom rozpoczynającym leczenie należy powiedzieć, aby natychmiast zgłaszali wszelkie niewyjaśnione bóle mięśni, tkliwość mięśni lub osłabienie mięśni. W kontrolowanych badaniach oceniających jednoczesne podawanie leków, u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥3 razy ponad górną granicę normy). Zaleca się, aby 3 m-ce po włączeniu leczenia rozuwastatyną wykonywać badania czynności wątroby. Jeśli stężenie aminotransferaz w surowicy przekracza ponad 3-krotnie górną granicę normy, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego, należy leczyć chorobę podstawową przed włączeniem leczenia produktem leczniczym. Z uwagi na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego. U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności dawką 40 mg, opisywano białkomocz głównie pochodzenia kanalikowego wykrywany testem paskowym, przy czym w większości przypadków był on przejściowy lub sporadyczny. Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub postępującej choroby nerek. Nie powinno się oznaczać kinazy kreatynowej (ang. CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, gdyż może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (>5 razy ponad górną granicę normy), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badania potwierdzą wyjściowy poziom CK >5 razy ponad górną granicę normy, nie należy włączać leku. Produkt leczniczy, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą: zaburzenia czynności nerek; niedoczynność tarczycy; wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym; przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni po stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów; nadużywanie alkoholu; wiek >70 lat; sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu; jednoczesne przyjmowanie fibratów. U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie leczenia. Jeśli aktywność CK jest wyjściowo istotnie zwiększona (>5 razy ponad górną granicę normy), nie należy rozpoczynać leczenia. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie mięśni lub kurcze mięśni, szczególnie, jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczać aktywność CK. Terapię należy przerwać, jeśli aktywność CK będzie znacznie zwiększona (>5 razy ponad górną granicę normy) lub jeśli objawy ze strony mięśni będą nasilone i będą powodować codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK będzie >5 razy ponad górną granicę normy). Nie jest wymagana rutynowa kontrola aktywności CK u pacjentów bezobjawowych. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem proksymalnych mięśni i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujących się pomimo przerwania leczenia statyną. W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów nasilonego działania na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowano jednak zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporyna, kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się łączenia produktu leczniczego i gemfibrozylu. Należy starannie rozważyć korzyści z dodatkowych zmian w stężeniach lipidów uzyskanych dzięki połączeniu produktu leczniczego z fibratami, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem takiej terapii skojarzonej. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi stanami wskazującymi na miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie tętnicze, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; lub niekontrolowane napady padaczkowe). Produktu leczniczego nie należy stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy w skojarzeniu ze statyną. Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął porady medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Leczenie statyną można wznowić po upływie 7 dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest dłuższe ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność podania produktu leczniczego w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną. Farmakokinetyczne badania rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu z pacjentami rasy białej. Obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu produktu leczniczego u chorych zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy jak i możliwość zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu w momencie włączania i zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy o ile dawka produktu leczniczego nie będzie odpowiednio modyfikowana. Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długoterminowej, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata mc. i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statyną należy przerwać. Niektóre dane wskazują, że leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi. W przeprowadzonym badanu JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, u większości pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy na czczo wynosiło 5,6-6,9 mmol/l. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami. Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy w połączeniu z fenofibratem, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego i należy przerwać podawanie ww. leków. Jeśli produkt leczniczy jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR). Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat i dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie wiekowej. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i/lub mających w wywiadzie chorobę wątroby. Produkt leczniczy nie ma żadnego lub ma jedynie minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie prowadzono badań oceniających wpływ rozuwastatyny i/lub ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy jednak pamiętać, że w czasie leczenia mogą występować zawroty głowy.

Przeciwwskazania. Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7 razy większe niż wartości obserwowane u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie tych leków nie miało wpływu na stężenia cyklosporyny w osoczu. Podawanie produktu leczniczego jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane. W badaniu 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki z Cl_Cr >50 ml/min, będących na stałej dawce cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało zwiększenie średniego AUC dla całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres 2,3-7,9) w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania otrzymującą sam ezetymib (n = 17). W innym badaniu pacjent z ciężką niewydolnością nerek po transplantacji nerki, otrzymujący cyklosporynę i szereg innych leków wykazywał 12-krotnie większą ekspozycję na całkowity ezetymib w porównaniu z równoległą grupą kontrolną otrzymującą sam ezetymib. W badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych ochotników, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie AUC cyklosporyny średnio o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z samym podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono żadnego kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po transplantacji nerki. Połączenia niezalecane. Mimo iż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może silnie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie u zdrowych ochotników 10 mg rozuwastatyny i produktu leczniczego złożonego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru /100 mg rytonawiru) wiązało się z około 3-krotnym zwiększeniem AUC i 7-krotnym zwiększeniem C_max rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę. Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać stosując wyłącznie substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy. Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, między innymi dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportowych może prowadzić do zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu i do zwiększonego ryzyka miopatii. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do 2-krotnego zwiększenia C_max i AUC rozuwastatyny. Jednoczesne podawanie gemfibrozylu nieznacznie zwiększyło całkowite stężenie ezetymibu (około 1,7-raza). Na podstawie danych uzyskanych w badaniach specyficznych interakcji nie należy spodziewać się istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenofibratem, choć może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne podawanie fenofibratu nieznacznie zwiększyło całkowite stężenie ezetymibu (około 1,5 raza). Fenofibrat i inne fibraty zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy są podawane oddzielnie. Lekarze powinni pamiętać, że u pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib istnieje ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. Jeśli istnieje podejrzenie wystąpienia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego i terapię należy przerwać. Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach ezetymib czasami zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie u wszystkich gatunków. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju kamicy związanej z terapeutycznym stosowaniem ezetymibu. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy stanowi połączenie obu) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących skojarzenie tych leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas terapii kwasem fusydowym. Inne interakcje. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną zobojętniającą, zawierającą wodorotlenek magnezu i glinu prowadziło do zmniejszenia stężeń rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten ulegał osłabieniu, gdy lek zobojętniający podawano 2 h po podaniu rozuwastatyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie było badane. Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego zmniejszało tempo wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Uważa się, że to wolniejsze tempo wchłaniania nie jest istotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny prowadziło do zmniejszenia AUC _0-t rozuwastatyny o 20% i do zmniejszenia C_max rozuwastatyny o 30%. Interakcja ta może być spowodowana nasilaniem perystaltyki jelit przez erytromycynę. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami wit. K (np. warfaryną lub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach należy odpowiednio monitorować INR. W badaniu obejmującym 12 dorosłych zdrowych mężczyzn jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz/dobę) nie miało wpływu na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Po wprowadzeniu leku do obrotu pojawiły się jednak doniesienia o zwiększeniu INR u pacjentów, u których dodawano ezetymib do warfaryny lub fluindionu. Jeśli produkt leczniczy jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnego środka antykoncepcyjnego prowadziło do zwiększenia AUC etynyloestradiolu o 26% i do zwiększenia AUC norgestrelu o 34%. Dobierając dawki doustnych środków antykoncepcyjnych należy pamiętać o zwiększeniu stężeń tych hormonów w osoczu. Nie ma danych farmakokinetycznych uzyskanych od osób przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HRT i dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane. W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel). Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało średnie pole pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (ang. AUC) dla ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Dodatkowo dodanie ezetymibu do kolestyraminy może zmniejszyć redukcję stężenia cholesterolu we frakcji lipoprotein o małej gęstości (ang. LDL). Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych, gdy ezetymib podawano jednocześnie z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Na podstawie danych uzyskanych w badaniach specyficznych interakcji nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a digoksyną. W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę podawanego jednocześnie dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu. Interakcje wymagające zmiany dawki rozuwastatyny: gdy istnieje konieczność stosowania rozuwastatyny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio zmodyfikować dawki leku. Leczenie należy rozpoczynać od dawki rozuwastatyny 5 mg raz/dobę, gdy oczekuje się około 2-krotnego lub większego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (AUC). Maks. dawkę dobową należy dobrać w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji odpowiadającej dobowej dawce rozuwastatyny 40 mg przyjmowanej bez produktów leczniczych wchodzących z nią w interakcje, na przykład będzie to dawka 20 mg rozuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9 raza) lub 10 mg rozuwastatyny w połączeniu z atazanawirem/rytonawirem (zwiększenie 3,1 raza). Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności od najsilniejszego do najsłabszego wpływu) na podstawie opublikowanych badań klinicznych - szczegóły patrz ChPL. Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy.

Produkt leczniczy jest przeciwwskazany w ciąży i w czasie karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży. Rozuwastatyna: ze względu na to, że cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są niezbędne do rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczone dowody na temat toksyczności reprodukcyjnej. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego, podawanie leku należy natychmiast przerwać. Ezetymib: nie ma żadnych danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnych dowodów na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój postnatalny. Rozuwastatyna przenika do mleka szczurów. Nie ma danych dotyczących przenikania rozuwastatyny do mleka kobiecego. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka kobiecego. Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic u szczurów.

Działania niepożądane występujące po zastosowaniu rozuwastatyny są zwykle łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych z powodu działań niepożądanych przerywano leczenie u mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną. W badaniach klinicznych trwających do 112 tyg. ezetymib w dawce 10 mg/dobę podawano w monoterapii u 2396 pacjentów, w połączeniu ze statyną u 11308 pacjentów a w połączeniu z fenofibratem u 185 pacjentów. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była podobna dla ezetymibu i dla placebo. Również częstość przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych była porównywalna dla ezetymibu i placebo. Według dostępnych danych w badaniach klinicznych połączenie rozuwastatyny i ezetymibu stosowano u 1200 pacjentów. Jak podaje opublikowane piśmiennictwo, najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem skojarzonym rozuwastatyną i ezetymibem u pacjentów z hipercholesterolemią są: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i bóle mięśni. Są to znane działania niepożądane tych substancji czynnych. W odniesieniu do działań niepożądanych nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (rzadko) trombocytopenia; (nieznana) trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcje nadwrażliwości w tym obrzęk naczynioruchowy; (nieznana) nadwrażliwość (w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy). Zaburzenia endokrynologiczne: (często) cukrzyca. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zmniejszenie apetytu. Zaburzenia psychiczne: (nieznana) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy; (niezbyt często) parestezje; (bardzo rzadko) polineuropatia, utrata pamięci; (zmienna) neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne), zawroty głowy, parestezje. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) kaszel; (nieznana) kaszel, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) zaparcie, nudności, ból brzucha, biegunka, wzdęcia; (niezbyt często) dyspepsja, refluks żołądkowo-przełykowy, nudności, suchość w jamie ustnej, zapalenie żołądka; (rzadko) zapalenie trzustki; (nieznana) biegunka, zapalenie trzustki, zaparcie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych; (bardzo rzadko) żółtaczka zapalenie wątroby; (nieznana) zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) świąd, wysypka, pokrzywka; (nieznana) zespół Stevens- Johnsona, rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból mięśni; (niezbyt często) bóle stawów, kurcze mięśni, ból szyi, ból pleców, osłabienie mięśni, ból kończyn; (rzadko) miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza; (bardzo rzadko) bóle stawów; (nieznana) immunozależna miopatia martwicza, zaburzenia ścięgien, czasami powikłane pęknięciem, bóle stawów, bóle mięśni, miopatia/rabdomioliza. Zaburzenia nerek i układu moczowego: (bardzo rzadko) krwiomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo rzadko) ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) osłabienie, zmęczenie; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, ból, osłabienie, obrzęki obwodowe; (nieznana) obrzęki, osłabienie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności ALAT i/lub AspAT; (niezbyt często) zwiększenie aktywności ALAT i/lub AspAT, zwiększenie aktywności CPK we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylo-transferazy, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, szczegóły dotyczące działań niepożądanych patrz ChPL. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania polekowych reakcji niepożądanych zależy od dawki. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym. Zmianę wyniku badania białka w moczu z nieobecności białka lub obecności ilości śladowych na ++ lub więcej obserwowano u <1% pacjentów w pewnym momencie leczenia dawką 10 mg lub 20 mg i u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Niewielkie zwiększenie występowania zmiany wyników z brakiem białka lub obecności ilości śladowych na + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub znika spontanicznie przy dalszym leczeniu. Przegląd dotychczasowych danych uzyskanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu nie wykazał związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, przy czym dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania krwiomoczu jest niewielka. U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a zwłaszcza w dawkach >20 mg, opisywano oddziaływanie na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) i rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej (CK); większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca. Jeśli aktywność CK będzie zwiększona (>5 x górna granica normy (GGN), leczenie należy przerwać. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz; większość przypadków miała charakter łagodny, bezobjawowy i przemijający. Przy stosowaniu niektórych statyn opisywano następujące zdarzenia niepożądane: zaburzenia seksualne; pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie przy długotrwałej terapii. Częstości zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych) są większe przy dawce rozuwastatyny 40 mg. W kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających monoterapię częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT i/lub AspAT ≥3 xGGN) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach oceniających terapię skojarzoną częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną i 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z cholestazą i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu terapii lub podczas dalszego leczenia. W badaniach klinicznych CPK >10 x GGN opisywano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę i 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę. Nie stwierdzano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy w grupie stosującej ezetymib w porównaniu z odpowiednim ramieniem kontrolnym (placebo lub sama statyna). Dzieci i młodzież. Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u dzieci poniżej 18 lat. Rozuwastatyna: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej >10 x GGN i zwiększenie występowania objawów mięśniowych po wysiłku lub większej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tyg. badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa rozuwastatyny był podobny u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Ezetymib: dzieci i młodzież (6-17 lat): w badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6-10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3 x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano wzrostu aktywności CPK (≥10 x GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii. W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) zwiększenie aktywności ALAT i/lub AspAT (≥3 x GGN) obserwowano u 3% (4 pacjentów) w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% dla zwiększenia aktywności CPK (≥10 x GGN). Nie opisywano przypadków miopatii. Badanie to nie było skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych.

Nie ma w piśmiennictwie opublikowanych danych na temat przedawkowania rozuwastatyny. Nie ma specyficznego leczenia w razie przedawkowania rozuwastatyny.W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg/dobę u 15 zdrowych osób przez okres do 14 dni lub w dawce 40 mg/dobę u 18 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni było generalnie dobrze tolerowane. U zwierząt nie obserwowano toksyczności po pojedynczych dawkach doustnych 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy i 3000 mg/kg mc. u psów. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie wiązała się z działaniami niepożądanymi. Opisywane działania niepożądane nie były ciężkie. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CK. Hemodializa nie przynosi korzyści.

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową syntezę VLDL, zmniejszając tym samym całkowitą ilość VLDL i LDL.

1 tabl. powl. zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) i 10 mg ezetymibu.