Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczas leczenia produktem leczniczym. Symwastatynę należy przyjmować doustnie, raz/dobę, wieczorem, z posiłkiem lub bez. Zakres dawkowania to 5-80 mg/dobę podawane doustnie w pojedynczej dawce wieczorem. Jeśli to konieczne dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tyg., do maks. 80 mg podawanych raz/dobę. Dawka 80 mg raz/dobę jest zalecana tylko pacjentom z ostrą hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, którzy nie osiągnęli celu terapeutycznego stosując niższe dawki oraz, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Hipercholesterolemia. Pacjent powinien stosować standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu podczas leczenia symwastatyną. Zalecana dawka początkowa wynosi zazwyczaj 10-20 mg/dobę w pojedynczej dawce, wieczorem. U pacjentów, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL– C (powyżej 45%) leczenie można rozpocząć od dawki 20-40 mg raz/dobę wieczorem. Dostosowanie dawkowania, jeśli konieczne, powinno odbywać się w sposób opisany powyżej. Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia. W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecaną dawką początkową symwastatyny jest 40 mg raz/dobę, wieczorem. W tej grupie pacjentów, symwastatynę należy stosować jako lek uzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne lub niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego. Zalecaną dawką produktu leczniczego u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20-40 mg/dobę, wieczorem. Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. Lek jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z preparatami wiążącymi kwasy żółciowe. Produkt leczniczy należy podawać albo nie mniej niż 2 h przed lub nie mniej niż 4 h po podaniu preparatów wiążących kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem leczniczym fibraty, z wyjątkiem gemfibrozylu lub fenofibratu, nie mogą stosować dobowej dawki produktu leczniczego większej niż 10 mg/dobę. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem leczniczym amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem nie mogą stosować dawki produktu leczniczego większej niż 20 mg/dobę. Dawkowanie u chorych z niewydolnością nerek. U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek, zmiana dawki nie jest konieczna, ponieważ symwastatyna jest wydalana przez nerki w śladowych ilościach. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl_Cr <30 ml/min) należy bardzo starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg/dobę i jeśli to niezbędne, bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie. Pacjenci ci muszą być uważnie monitorowani w trakcie leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania. Dla dzieci i młodzieży (chłopcy: faza II i wyższa wg skali Tannera, dziewczęta, u których pierwsza menstruacja wystąpiła przynajmniej rok wcześniej, w wieku 10-17 lat) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg raz/dobę, przyjmowana wieczorem. Dzieci i młodzież powinny stosować standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną; dietę należy kontynuować w trakcie leczenia symwastatyną. Zalecany zakres dawek wynosi 10-40 mg/dobę; maks. zalecana dawka wynosi 40 mg/dobę. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia według rekomendacji dla leczenia pediatrycznego. Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4 tyg. lub dłuższych. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci w okresie przed pokwitaniem.

Nadwrażliwość na symwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Ciąża i okres karmienia piersią. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej 5-krotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, boceprewir, telaprewir i nefazodon). Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu.

Miopatia/rabdomioliza. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, niekiedy powoduje miopatię, objawiającą się bólem, tkliwością lub osłabieniem mięśni i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad 10x powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe. Miopatia czasami przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią, w bardzo rzadkich przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Ryzyko miopatii zwiększa się przy wysokiej aktywności inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego z udziałem 41 413 pacjentów leczonych symwastatyną, w tym 24 747 pacjentów (około 60%) leczonych przez co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg/dobę. W badaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą i nie otrzymywali produktów leczniczych wywołujących interakcje z symwastatyną. W badaniu klinicznym, w którym pacjentów z zawałem mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce 80 mg/dobę (średni czas obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wynosiła ok. 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów leczonych dawką 20 mg/dobę. Ok. 0,5 z tych przypadków miopatii pojawiła się w 1-szym roku leczenia. Częstość występowania miopatii podczas każdego kolejnego roku leczenia wynosiła ok. 0,1%. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang.IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej (CK). W celu ułatwienia interpretacji wyniku badania, aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po forsownym wysiłku lub, gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększonej aktywności enzymu. W przypadku, gdy aktywność CK znacząco (ponad 5x) przewyższa górną granicę wartości uznanych za prawidłowe, pomiar należy powtórzyć po 5 - 7 dniach. Wszystkich pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie symwastatyną lub którzy są w trakcie zwiększania dawki produktu leczniczego należy poinformować o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Ostrożnego leczenia wymagają pacjenci, u których występują czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy. U następujących pacjentów należy oznaczyć referencyjną wartość wyjściową aktywności kinazy kreatynowej przed rozpoczęciem leczenia: pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat); u kobiet; z zaburzoną czynnością nerek; z niewyrównaną niedoczynnością tarczycy; z dziedzicznymi chorobami mięśni w wywiadzie (również rodzinnym); u których w przeszłości podanie statyn lub fibratów spowodowało działania niepożądane ze strony mięśni: nadużywających alkoholu. W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka terapii do możliwych korzyści i nadzór kliniczny pacjentów. Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej zaburzenia mięśni spowodowane stosowaniem fibratu, lub statyny, leczenie innym produktem leczniczym z tych grup należy rozpoczynać ostrożnie. Podawania symwastatyny nie należy rozpoczynać w przypadku, gdy aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie przekracza górną granicę wartości uznanych za prawidłowe). Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportowych OATP może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na symwastatynę i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami wariantu genotypu SLCO1B1 c.521T>C. U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko o mniejszej aktywności OATP1B1, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na symwastatynę i zwiększone ryzyko miopatii. Bez uwzględnienia testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko miopatii wynosi 15 % w okresie roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosiło 0,3%. Jeżeli to możliwe, należy wziąć pod uwagę wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C jako etapu oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak, nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii. Jeśli podczas leczenia statynami wystąpi ból, osłabienie lub skurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Jeżeli aktywność enzymu (u pacjenta, który nie był po intensywnym wysiłku) jest znacznie zwiększona (ponad 5-krotnie przekracza górną granicę wartości uznanych za prawidłowe), należy przerwać podawanie symwastatyny. Odstawienie symwastatyny należy rozważyć również w przypadku, gdy objawy ze strony mięśni są ciężkie i stają się przyczyną codziennego dyskomfortu, nawet przy aktywności CK niższej niż 5-krotna górna granica wartości uznanych za prawidłowe. W razie podejrzewania miopatii z jakiejkolwiek innej przyczyny, lek należy odstawić. W przypadku, gdy objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć wznowienie leczenia symwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną. Zaleca się wtedy zastosowanie najmniejszej dawki produktu leczniczego i ścisłą kontrolę stanu zdrowia pacjenta. Wyższą częstość miopatii zaobserwowano u pacjentów, którym zwiększono dawkę do 80 mg. Okresowe pomiary CK są zalecane, ponieważ mogą one być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, że takie monitorowanie zapobiegnie miopatii. Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia poważnych stanów wymagających leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się istotnie w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 [lekami takimi, jak itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), nefazodon], a także gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest również zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania innych fibratów, amiodaronu lub werapamilu z dużymi dawkami symwastatyny. Również skojarzone stosowanie diltiazemu lub amlodypiny z symwastatyną w dawce 80 mg powoduje zwiększenie ryzyka. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Z powodu ryzyka interakcji przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem. Jeżeli leczenie wymienionymi lekami jest konieczne, stosowanie symwastatyny należy na ten czas przerwać. Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, cyklosporyną, werapamilem, diltiazemem. Podczas leczenia symwastatyną należy unikać picia soku grejpfrutowego. U pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę, danazol, gemfibrozyl,lub niacynę w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg/dobę. Należy unikać skojarzonego stosowania symwastatyny i gemfibrozylu, o ile korzyść takiego połączenia nie przewyższa zagrożeń. Korzyść ze skojarzonego leczenia symwastatyną w dawce dobowej 10 mg z innymi fibratami (z wyjątkiem fenofibratu), niacyną, cyklosporyną lub danazolem należy uważnie rozważyć w stosunku do ryzyka takiego połączenia. Lekarz zalecający jednoczesne stosowanie fenofibratu lub niacyny (≥ 1 g/dobę) z symwastatyną powinien zachować ostrożność, gdyż każdy z tych produktów leczniczych może sam powodować miopatię. Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) u pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których konieczne jest ogólnoustrojowe podanie kwasu fusydowego, należy odstawić leczenie statynami na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Pacjenta należy poinstruować o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia osłabienia mięśni, bólu mięśni lub tkliwości uciskowej. Leczenie statynami może zostać przywrócone 7 dni po ostatniej dawce kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność leczenia skojarzonego symwastatyną z kwasem fusydowym powinna być rozważona indywidualnie dla każdego przypadku oraz pod ścisłym nadzorem medycznym. Należy unikać skojarzonego stosowania symwastatyny w dawkach dobowych większych, niż 20 mg/dobę i amiodaronu lub werapamilu chyba, że kliniczne korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia miopati. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach powyżej 40 mg/dobę z diltiazemem lub amlodypiną, chyba że kliniczne korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatiii. Rzadkie przypadki miopatii / rabdomiolizy związane były z jednoczesnym podawaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach wpływających na stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) Każdy z tych leków stosowany w monoterapii może spowodować miopatię. Lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę powinni starannie rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia i ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia, zwłaszcza w 1-szych m-cach leczenia, oraz gdy dawka któregokolwiek z tych produktów leczniczych jest zwiększona. W okresowej analizie trwającego badania klinicznego, niezależna komisja monitorująca bezpieczeństwo stwierdziła większą niż oczekiwano liczbę przypadków miopatii u pacjentów z Chin przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg i kwas nikotynowy / laropiprant 2000 mg/40 mg. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z Chin symwastatyną (szczególnie w dawkach 40 mg lub większych), którym podaje się niacynę (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) lub produkty zawierające niacynę. Ze względu na to, że ryzyko wystąpienia miopatii po podaniu statyn jest zależne od dawki, stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg i niacyny (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) lub produktów zawierających niacynę. nie jest zalecane u pacjentów z Chin. Nie wiadomo, czy istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii u innych pacjentów pochodzących z Azji leczonych symwastatyną w skojarzeniu z niacyną (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego nie jest zalecane, dlatego podczas leczenia kwasem fusydowym należy rozważyć tymczasowe zaprzestanie stosowania symwastatyny. Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. W badaniach klinicznych stwierdzono utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe) u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną. Po odstawieniu symwastatyny aktywność aminotransferaz zazwyczaj powraca powoli do wartości sprzed leczenia. Zaleca się wykonanie testów wątrobowych przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny, a następnie, gdy istnieją kliniczne wskazania. U pacjentów, u których dawkę zwiększono do 80 mg, dodatkowe badanie powinno się wykonać przed zwiększeniem dawki leku, kolejne po 3 m-cach, a następnie okresowo (np. co 0,5 roku) przez 1-szy rok leczenia. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy: badania należy powtórzyć po krótkim czasie, a następnie przeprowadzać częściej. Jeżeli aktywność aminotransferaz wykazuje tendencję do wzrostu, zwłaszcza, jeśli osiągnie wartość 3-krotnie przekraczającą górną granicę wartości uznanych za prawidłowe i będzie się utrzymywać, produkt leczniczy należy odstawić. Symwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu. Podobnie, jak w przypadku innych produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów, po rozpoczęciu leczenia symwastatyną miało miejsce umiarkowane (mniej niż 3-krotnie przekraczające górną granicę wartości uznanych za prawidłowe) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te pojawiały się wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, były przemijające, bezobjawowe i nie wymagały odstawienia produktu leczniczego. W rzadkich przypadkach, głównie podczas długotrwałego leczenia, opisywano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc po zastosowaniu niektórych statyn. Objawami towarzyszącymi mogą być duszność, kaszel bez odkrztuszania i pogorszenie się ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta występuje śródmiąższowa choroba płuc, należy odstawić symwastatynę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów 10-17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zostały ocenione w badaniu klinicznym obejmującym chłopców (faza II i wyższa wg skali Tannera) i dziewczęta, u których wystąpiła pierwsza menstruacja przynajmniej rok wcześniej. U pacjentów, którym podawano symwastatynę zaobserwowano podobny profil działań niepożądanych co u pacjentów, którym podawano placebo. Dawki większe niż 40 mg nie były badane w tej populacji. To ograniczone kontrolowane badanie nie wykazało wyraźnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt, ani też żadnego wpływu na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt. Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży w trakcie leczenia symwastatyną. U pacjentów poniżej 18 r.ż. nie badano skuteczności i bezpieczeństwa terapii trwającej ponad 48 tyg., dlatego też długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe nie jest znany. Nie był badany wpływ symwastatyny na pacjentów poniżej 10 r.ż., u dzieci w okresie przed pokwitaniem, ani u dziewcząt przed 1-szą menstruacją. Ze względu na zawartość laktozy produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Wpływ symwastatyny na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi maszyn jest nieistotny lub nie występuje. Jednak podczas prowadzenia pojazdu lub obsługi maszyn należy pamiętać o rzadkich przypadkach wystąpienia zawrotów głowy, które zgłaszano po wprowadzeniu symwastatyny na rynek.

Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami. Ponadto istnieje również interakcja farmakodynamiczna z gemfibrozylem, prowadząca do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu. Nie udowodniono większego ryzyka wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu, niż łączne ryzyko dla każdego z produktów leczniczych stosowanych w monoterapii. Brak odpowiednich danych z zakresu farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów. Rzadkie przypadki miopatii i rabdomiolizy były związane z podawaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1g/dobę). Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, flukonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), nefazodon - przeciwwskazane do stosowania z symwastatyną; gemfibrozyl - unikać, ale jeżeli zastosowanie jest konieczne, nie przekraczać dawki symwastatyny 10 mg/dobę; cyklosporyna, danazol, inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) - nie przekraczać dawki symwastatyny 10 mg/dobę; amiodaron, werapamil - nie przekraczać dawki symwastatyny 20 mg/dobę; diltiazem, amlodypina - nie przekraczać dawki symwastatyny 40 mg/dobę; kwas fusydowy - symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym; sok grejpfrutowy - unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny. Symwastatyna jest substratem dla cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, przez zwiększenie aktywności inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu w trakcie leczenia symwastatyną. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) i nefazodon. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu zwiększało ponad 10x, a telitromycyny 11 x, ekspozycję na kwas symwastatyny (aktywny metabolit – β45hydroksykwas). Z tego powodu skojarzone stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem jest przeciwwskazane. Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną jest konieczne, stosowanie symwastatyny należy na ten czas przerwać. Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, cyklosporyną, werapamilem lub diltiazemem. Odnotowano rzadkie przypadki rabdomiolizy związanej z jednoczesnym podawaniem symwastatyny i flukonazolu. Ryzyko wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy jest większe w przypadku jednoczesnego stosowania cyklosporyny, zwłaszcza przy większych dawkach symwastatyny. Dlatego u pacjentów leczonych jednocześnie cyklosporyną dawka dobowa symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg/dobę. Choć mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA: zwiększenie AUC kwasu symwastatyny, przypuszczalnie częściowo ze względu na hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie danazolu i większych dawek symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym. Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji. Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas stosowania amiodaronu jednocześnie z symwastatyną w większych dawkach. W badaniu klinicznym wystąpienie miopatii zaobserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę u pacjentów stosujących jednocześnie lek zawierający amiodaron, chyba że oczekiwana korzyść terapeutyczna przewyższa zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego stosowania werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie z werapamilem powodowało 2,3-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny, przypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil, chyba że oczekiwane korzyści terapeutyczne przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym podawaniu diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg nie zwiększyło się na skutek jednoczesnego stosowania diltiazemu. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie diltiazemu powodowało 2,7-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny, prawdopodobnie spowodowany hamowaniem CYP3A4. Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg/dobę u pacjentów otrzymujących równocześnie diltiazem, chyba że oczekiwane korzyści terapeutyczne przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia miopatii wzrasta przy jednoczesnym podawaniu amlodypiny z symwastatyną w dawce 80 mg. Ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg nie zwiększyło się na skutek jednoczesnego stosowania amlodypiny. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie amlodypiny powodowało 1,6-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg/dobę u pacjentów otrzymujących równocześnie amlodypinę, chyba że oczekiwane korzyści terapeutyczne przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z podawaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) W badaniu farmakokinetycznym, jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 2 g kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu z 20 mg symwastatyny powodowało umiarkowany wzrost AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wzrost C_max kwasu symwastatyny w osoczu krwi. Sok z grejpfruta hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1 l dziennie) powodowało 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie rano 240 ml soku grejpfrutowego i przyjęcie symwastatyny wieczorem również powodowało 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy więc unikać spożywania soku z grejpfruta podczas leczenia symwastatyną. Odnotowano występowanie miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną podczas leczenia skojarzonego. Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem aktywności CYP 3A4, u pacjentów długotrwale przyjmujących ryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) może wystąpić utrata skuteczności symwastatyny. W badaniu farmakokinetyki leku u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny. Symwastatyna nie jest inhibitorem cytochromu P450 3A4, więc nie powinna wpływać na stężenie w osoczu innych leków metabolizowanych przez ten cytochrom. W dwóch badaniach klinicznych: jednym – obejmującym zdrowych ochotników, drugim – pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg-40 mg/dobę umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 do wartości 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii, aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapii pochodnymi kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lub przerwania stosowania tego leku. U pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych, jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny i nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Istnieją pewne doniesienia na temat wad wrodzonych u dzieci w wyniku wewnątrzmacicznego narażenia na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Jednak analiza prospektywnych badań około 200 przypadków kobiet w I trymestrze ciąży otrzymujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA wykazała, że częstość występowania wad wrodzonych była porównywalna do obserwowanej w ogólnej populacji. Liczba ocenianych przypadków była statystycznie wystarczająca do wykluczenia 2,5-krotnego lub większego wzrostu częstości występowania wad wrodzonych wobec ogólnej częstości występowania. Chociaż nie ma dowodu na to, że częstość występowania wad rozwojowych u potomstwa matek leczonych symwastatyną lub innym pokrewnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA różni się od obserwowanej w ogólnej populacji, leczenie kobiety w ciąży symwastatyną może zmniejszać u płodu stężenie mewalonianu - prekursora biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca rozwija się powoli, dlatego odstawienie leków zmniejszających stężenie lipidów podczas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, stosowanie symwastatyny u kobiet w ciąży, planujących zajść w ciążę w najbliższym czasie lub podejrzewających, że są w ciąży jest przeciwwskazane. Leczenie symwastatyną należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do czasu jej wykluczenia. Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ponieważ wiele leków przenika do mleka matki i ponieważ symwastatyna może powodować poważne działania niepożądane u niemowląt, kobiety leczone symwastatyną nie powinny karmić piersią.

Częstość występowania poniższych działań niepożądanych, które zgłaszano podczas badań klinicznych i/ lub po wprowadzeniu symwastatyny na rynek uszeregowano w oparciu o dane z szeroko zakrojonych, długotrwałych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, obejmujących badania HPS i 4S z udziałem odpowiednio, 20 536 i 4 444 pacjentów. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (rzadko) niedokrwistość. Zaburzenia psychiczne: (bardzo rzadko) bezsenność; (nieznana) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, polineuropatia obwodowa; (bardzo rzadko) zaburzenia pamięci. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) choroba śródmiąższowa płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (rzadko) zaparcia, ból brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) zapalenie wątroby/żółtaczka; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) wysypka, świąd, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) miopatia (również zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez, bóle mięśniowe, kurcze mięśni; (nieznana) zapalenie ścięgna, czasem powikłane zerwaniem, immunozależna miopatia martwicza. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (nieznana) zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (rzadko) astenia. W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, który obejmował niektóre spośród następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, rzekome zapalenie wielostawowe bliższych części kończyn, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenia stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginowa, gamma-glutamylotranspeptydaza), podwyższenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności CPK w surowicy. Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy: zaburzenia snu, w tymi koszmary senne; utrata pamięci; zaburzenia seksualne; cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo( ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). W 48-tyg. badaniu obejmującym dzieci i młodzież (chłopcy: faza II i wyższa wg skali Tannera, dziewczynki, u których wystąpiła pierwsza menstruacja przynajmniej rok wcześniej) w wieku 10-17 lat z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią (n=175), profil bezpieczeństwa i tolerancji grupy leczonej symwastatyną był generalnie podobny do tego w grupie, której podawano placebo. Długoterminowy wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe jest nieznany. Obecnie brak jest odpowiednich danych po roku leczenia.

Do tej pory opisano nieliczne przypadki przedawkowania. Najwyższa przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez istotnych następstw. Nie ma specyficznych metod leczenia przedawkowania symwastatyny. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

Po przyjęciu doustnym symwastatyna, która jest nieaktywnym laktonem, ulega w wątrobie hydrolizie do odpowiedniego aktywnego β-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA (reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo – koenzymu A). Enzym ten katalizuje przekształcenie HMG-CoA w mewalonian (wczesny, ograniczający szybkość reakcji etap biosyntezy cholesterolu). Symwastatyna zmniejsza zarówno prawidłowe, jak i zwiększone stężenie cholesterolu LDL. LDL powstają z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptora LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzący do zmniejszenia stężenia LDL może obejmować zarówno zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji VLDL, jak i pobudzenia receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania i zwiększenia katabolizmu cholesterolu LDL. W wyniku leczenia symwastatyną znacząco zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Ponadto symwastatyna umiarkowanie zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL i zmniejsza stężenie trójglicerydów w osoczu. W wyniku tych działań zmniejsza się stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do HDL.

1 tabl. powl. zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg simwastatyny.