Zalecana dawka to 45 mg raz/dobę. Należy okresowo oceniać korzyści z długoterminowego leczenia, ponieważ czas trwania VMS może różnić się zależnie od pacjentki. Pominięta dawka. W przypadku pominięcia dawki produktu lub nieprzyjęcia jej o zwykłej porze pominiętą dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, chyba że do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 12 h. Należy powrócić do zaleconego dawkowania kolejnego dnia. Osoby w podeszłym wieku. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fezolinetantu u kobiet rozpoczynających leczenie produktem >65 lat. Nie można określić zalecanej dawki dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby. Nie zaleca się dostosowania dawki u osób z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby klasy A w skali Childa-Pugha (łagodnymi). Nie zaleca się stosowania produktu u osób z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby klasy B (umiarkowanymi) lub C (ciężkimi) w skali Childa-Pugha. Fezolinetant nie był badany u osób z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby klasy C (ciężkimi) w skali Childa-Pugha. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się dostosowania dawki u osób z łagodnymi (eGFR od 60 <90 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi (eGFR od 30 do <60 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu u osób z ciężkimi (eGFR mniej niż 30 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek. Fezolinetant nie był badany u osób ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR mniej niż 15 ml/min/1,73 m²) i nie jest zalecany do stosowania w tej grupie pacjentów. Dzieci i młodzież. Stosowanie produktu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu umiarkowanych do ciężkich VMS związanych z menopauzą.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP1A2. Stwierdzona lub podejrzewana ciąża.

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia produktem należy przeprowadzić dokładne rozpoznanie i pełny wywiad medyczny (w tym wywiad rodzinny). W trakcie leczenia należy przeprowadzać okresowe kontrole zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Nie zaleca się stosowania produktu u osób z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby klasy B (umiarkowanymi) lub C (ciężkimi) w skali Childa-Pugha. Kobiety z czynną chorobą wątroby lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby klasy B (umiarkowanymi) lub C (ciężkimi) w skali Childa-Pugha nie były włączone do badań klinicznych skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fezolinetantu i informacji tych nie można ekstrapolować w wiarygodny sposób. Farmakokinetykę fezolinetantu badano u kobiet z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby klasy A (łagodnymi) lub B (umiarkowanymi) w skali Childa-Pugha. U kobiet leczonych fezolinetantem stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w surowicy oraz aktywności AspAT w surowicy co najmniej 3 x >GGN, w tym ciężkie przypadki ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej oraz objawami podmiotowymi sugerującymi uszkodzenie wątroby. Zwiększone wyniki badań czynnościowych wątroby oraz objawy podmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby były na ogół przemijające i ustępowały po przerwaniu terapii. Przed rozpoczęciem leczenia fezolinetantem należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli aktywność AlAT lub AspAT jest ≥2 x GGN lub jeśli stężenie bilirubiny całkowitej jest zwiększone (np. ≥2 x GGN). Badania czynnościowe wątroby należy wykonywać co m-c podczas 3 pierwszych m-cy leczenia, a następnie zgodnie z oceną kliniczną. Badania czynnościowe wątroby należy również wykonać, jeśli wystąpią objawy podmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby. Leczenie należy przerwać w następujących sytuacjach: zwiększenie aktywności aminotransferaz 3 x GGN ze: stężeniem bilirubiny całkowitej >2 x GGN LUB występującymi objawami podmiotowymi uszkodzenia wątroby; zwiększenie aktywności aminotransferaz >5 x GGN. Monitorowanie czynności wątroby należy kontynuować do czasu powrotu wyników do normy. Należy poinformować pacjentki o przedmiotowych i podmiotowych objawach uszkodzenia wątroby oraz zalecić im niezwłoczne skontaktowanie się z lekarzem w razie wystąpienia takich objawów. Do badań klinicznych nie włączono kobiet poddawanych leczeniu onkologicznemu (np. chemoterapii, radioterapii, terapii antyhormonalnej) z powodu raka piersi lub innych nowotworów złośliwych zależnych do estrogenów. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentek, ponieważ nie są znane bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność. Do badań klinicznych nie włączono kobiet, które w przeszłości chorowały na raka piersi lub inne nowotwory złośliwe zależne od estrogenów i nie stosowały już żadnego leczenia onkologicznego. Decyzję o leczeniu tych kobiet produktem należy podjąć po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka dla każdej z nich. Nie badano jednoczesnego stosowania fezolinetantu i hormonalnej terapii zastępczej estrogenami i dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Nie badano stosowania fezolinetantu u kobiet z drgawkami lub innymi zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Nie odnotowano przypadków drgawek lub innych zaburzeń drgawkowych w trakcie badań klinicznych. Decyzję o leczeniu tych kobiet produktem należy podjąć po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka dla każdej z nich. Fezolinetant nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Fezolinetant jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie fezolinetantu z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol, meksyletyna, enoksacyna, fluwoksamina) zwiększało wartości C_max oraz AUC fezolinetantu w osoczu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP1A2 z produktem jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie z fluwoksaminą, silnym inhibitorem CYP1A2, powodowało ogólne 1,8-krotne zwiększenie wartości C_max fezolinetantu oraz 9,4-krotne zwiększenie wartości AUC; nie zaobserwowano zmiany wartości t_max. Biorąc pod uwagę duży wpływ silnego inhibitora CYP1A2 i wspomagające modelowanie, oczekuje się, że zwiększenie stężenia fezolinetantu będzie budziło obawy kliniczne również po jednoczesnym stosowaniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2. Nie przewidywano jednak, że zwiększenie narażenia na fezolinetant będzie istotne klinicznie po jednoczesnym stosowaniu ze słabymi inhibitorami CYP1A2. Palenie (umiarkowany induktor CYP1A2) zmniejszało wartość C_max fezolinetantu do wartości, przy której stosunek średnich geometrycznych obliczonych metodą najmniejszych kwadratów wynosi 71,74%, podczas gdy wartość AUC zmniejszyła się do wartości, przy której stosunek średnich geometrycznych obliczonych metodą najmniejszych kwadratów wynosi 48,29%. Dane dotyczące skuteczności nie wskazują na istotne różnice między osobami palącymi i osobami, które nie palą. Nie zaleca się dostosowania dawki u palaczy. Fezolinetant nie jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Główny metabolit ES259564 jest substratem P-gp. Fezolinetant i ES259564 nie są inhibitorami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A4. Fezolinetant i ES259564 nie są induktorami CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP3A4. Fezolinetant i ES259564 nie są inhibitorami P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 i MATE2-K (IC50 >70 µmol/l). Fezolinetant hamował OAT1 oraz OAT3 z wartościami IC50 odpowiednio 18,9 µmol/l (30 x C_max,µ) oraz 27,5 µmol/l (44 × C_max,µ). ES259564 nie hamował OAT1 oraz OAT3 (IC50 > 70 µmol/l).

Produkt jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie stosowania produktu, leczenie należy natychmiast odstawić. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fezolinetantu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym w okresie perimenopauzalnym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. W tej grupie zalecane są niehormonalne środki antykoncepcyjne. Produkt nie jest wskazany w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy fezolinetant i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie fezolinetantu i/lub jego metabolitów do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Brak danych dotyczących wpływu fezolinetantu na płodność u ludzi. W badaniach płodności u samic szczurów fezolinetant nie wpływał na płodność.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem fezolinetantu w dawce 45 mg były: biegunka (3,2%) i bezsenność (3,0%). W całej badanej populacji nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych występujących z częstością większą niż 1%. Podczas stosowania fezolinetantu w dawce 45 mg zgłoszono 4 ciężkie działania niepożądane. Najcięższym działaniem niepożądanym był gruczolakorak endometrium (0,1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia fezolinetantem w dawce 45 mg były: zwiększenie aktywności AlAT (0,3%) oraz bezsenność (0,2%). Bezpieczeństwo stosowania fezolinetantu badano u 2 203 kobiet z VMS związanymi z menopauzą, otrzymujących fezolinetant raz/dobę w badaniach klinicznych 3. fazy. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, ból w jamie brzusznej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AlAT/AspAT; (nieznana) polekowe uszkodzenie wątroby (DILI). W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności AlAT >3 × GGN wystąpiło u 2,1% kobiet otrzymujących fezolinetant w porównaniu z 0,8% kobiet otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności AspAT >3 × GGN wystąpiło u 1,0% kobiet otrzymujących fezolinetant w porównaniu z 0,4% kobiet otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie przypadki zwiększenia aktywności AlAT i/lub AspAT (>10 × GGN) z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny i/lub aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP). W niektórych przypadkach zwiększone wyniki badań czynnościowych wątroby były związane z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami sugerującymi uszkodzenie wątroby, takimi jak zmęczenie, świąd, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, jasno zabarwione stolce, nudności, wymioty, zmniejszony apetyt i/lub ból w jamie brzusznej.

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych kobiet badano dawki fezolinetantu do 900 mg. Przy dawce 900 mg obserwowano ból głowy, nudności i parestezje. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentki oraz rozważyć leczenie wspomagające w zależności od objawów podmiotowych i przedmiotowych.

Fezolinetant jest niehormonalnym, selektywnym antagonistą receptora neurokininy 3 (NK3). Blokuje wiązanie neurokininy B (NKB) na neuronie kisspeptyny/neurokininy B/dynorfiny (KNDy), co jak się postuluje przywraca równowagę aktywności neuronalnej KNDy w ośrodku termoregulacyjnym podwzgórza.

1 tabl. powl. zawiera 45 mg fezolinetantu.