Dawka powinna być dostosowana do charakteru oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Leczenie zakażenia wymagające podawania wielu dawek powinno być kontynuowane do momentu ustąpienia czynnego zakażenia grzybiczego, potwierdzonego przez parametry kliniczne lub wyniki badań laboratoryjnych. Zbyt krótki okres leczenia może doprowadzić do nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli. Kryptokokoza: leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka nasycająca: w pierwszym dniu 400 mg, kolejna dawka: 200-400 mg/dobę - leczenie trwa zwykle przynajmniej 6-8 tyg., w zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg; leczenie podtrzymujące jako profilaktyka nawrotu kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu: 200 mg/dobę - stosować 200 mg/dobę przez nieokreślony czas. Kokcydiomykoza: dawkowanie 200-400 mg - czas trwania leczenia 11-24 m-cy lub dłużej, w zależności od pacjenta. W przypadku niektórych zakażeń, a zwłaszcza zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych, można rozważyć dawkę 800 mg/dobę. Kandydoza inwazyjna: dawka nasycająca: w pierwszym dniu 800 mg, kolejna dawka: 400 mg/dobę - generalnie zalecany czas leczenia kandydemii wynosi 2 tyg. od pierwszego ujemnego wyniku posiewu krwi i ustąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów przypisywanych kandydemii. Leczenie kandydozy błon śluzowych: kandydoza jamy ustnej i gardła: dawka nasycająca: w pierszym dniu 200-400 mg, kolejna dawka: 100-200 mg/dobę - leczenie trwa 7-21 dni (do osiągnięcia remisji kandydozy jamy ustnej i gardła). U pacjentów z poważnym upośledzeniem odporności można stosować leczenie przez dłuższy okres; kandydoza przełyku: dawka nasycająca: w pierwszym dniu 200-400 mg, kolejna dawka: 100-200 mg/dobę - leczenie twa 14-30 dni (do osiągnięcia remisji kandydozy przełyku). U pacjentów z poważnym upośledzeniem odporności można stosować leczenie przez dłuższy okres; kandyduria: 200-400 mg/dobę - leczenie trwa 7-21 dni. U pacjentów z poważnym upośledzeniem odporności można stosować leczenie przez dłuższy okres; przewlekła kandydoza zanikowa: 50 mg/dobę - leczenie trwa 14 dni; przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: 50-100 mg/dobę - leczenie trwa do 28 dni. Dłuższy okres w zależności od zarówno ciężkości zakażenia, jak i zasadniczego upośledzenie odporności i zakażenia. Profilaktyka nawrotu kandydozy błon śluzowych u pacjentów z zakażeniem HIV i z dużym ryzykiem nawrotu: kandydoza jamy ustnej i gardła: 100-200 mg/dobę lub 200 mg/dobę lub 200 mg 3x/tydz. - u pacjentów z przewlekłym upośledzeniem odporności leczenie trwa przez nieokreślony okres; kandydoza przełyku: 100-200 mg/dobę lub 200 mg 3x/tydz. - u pacjentów z przewlekłym upośledzeniem odporności leczenie trwa przez nieokreślony okres. Profilaktyka kandydozy u pacjentów z długotrwałą neutropenią: 200-400 mg - leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po ustąpienia neutropenii, gdy liczba neutrofili wzrośnie powyżej 1000/mm³. Pacjenci w podeszłym wieku. Dawkowanie powinno być zmodyfikowane w zależności od czynności nerek. Upośledzenie czynności nerek. Produkt leczniczy jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Nie ma konieczności modyfikacji leczenia przy podawaniu jednej dawki. U pacjentów (także dzieci) z upośledzeniem czynności nerek, którzy będą otrzymywali flukonazol podawany wielokrotnie, należy zastosować dawkę początkową 50-400 mg w zależności od dawki dobowej zalecanej dla danego wskazania. Po podaniu tej początkowej dawki nasycającej, dawka dobowa (w zależności od wskazania) powinna być dobrana w oparciu o poniższe wytyczne: Cl_Cr >50 ml/min - 100% zalecanej dawki; Cl_Cr ≤50 ml/min (bez dializ) - 50% zalecanej dawki; regularne dializy - 100% zalecanej dawki po każdej dializie. Pacjenci regularnie dializowani powinni otrzymywać 100% zalecanej dawki po każdej dializie; w dniach bez dializy pacjenci powinni otrzymywać dawkę zmniejszoną w zależności od Cl_Cr. Upośledzenie czynności wątroby. Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczących pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby, w związku z czym u pacjentów z dysfunkcją wątroby flukonazol należy stosować z ostrożnością. Dzieci i młodzież. U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maks. dawki 400 mg/dobę. Tak jak w przypadku podobnych zakażeń u dorosłych, czas leczenia zależy od reakcji klinicznej i reakcji patogenu odpowiedzialnego za zakażenie. Produkt leczniczy podawany jest w pojedynczej dawce dobowej. W przypadku pacjentów pediatrycznych z upośledzeniem czynności nerek należy odnieść się do dawkowania opisanego w punkcie „Upośledzenie czynności nerek”. Nie badano farmakokinetyki flukonazolu w populacji pacjentów pediatrycznych z niewydolnością czynności nerek (dawkowanie u noworodków urodzonych o czasie, u których często występuje pierwotna niedojrzałość czynnościowa nerek, opisane jest poniżej). Niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat): kandydoza błon śluzowych: dawka początkowa 6 mg/kg, kolejna dawka: 3 mg/kg/dobę. W pierwszym dniu można podać dawkę początkową, aby szybciej osiągnąć stężenie stanu stacjonarnego; kandydoza inwazyjnadawka: 6-12 mg/kg/dobę zalecenia w zależności od ciężkości choroby; kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: dawka: 6-12 mg/kg/dobę zalecenia w zależności od ciężkości choroby; leczenie podtrzymujące jako profilaktyka nawrotu kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu: dawka: 6 mg/kg/dobę - zalecenia w zależności od ciężkości choroby; profilaktyka zakażeń Candida u pacjentów z upośledzeniem odporności: dawka 3-12 mg/kg/dobę - zalecenia w zależności od stopnia i czasu trwania wywołanej neutropenii (patrz dawkowanie u dorosłych). Młodzież (12-17 lat): lekarz powinien ocenić, który schemat dawkowania (dla dzieci czy dla dorosłych) byłby odpowiedni, biorąc pod uwagę mc. i stopień dojrzałości płciowej. Dane kliniczne wskazują, że dzieci mają większy klirens flukonazolu niż obserwowany u dorosłych. Dawka 100 mg, 200 mg i 400 mg u dorosłych odpowiada dawce, odpowiednio, 3 mg/kg, 6 mg/kg i 12 mg/kg u dzieci, zapewniając porównywalną ekspozycję ogólnoustrojową. Noworodki urodzone o czasie (0-27 dni): noworodki wydalają flukonazol powoli. Dostępne są nieliczne dane farmakokinetyczne popierające ten schemat dawkowania u noworodków. Noworodki urodzone o czasie (0-14 dni): taka sama dawka w mg/kg, jak dla niemowląt i starszych dzieci powinna być podawana co 72 h. Nie należy przekraczać maks. dawki 12 mg/kg co 72 h. Noworodki urodzone o czasie (15-27 dni): taka sama dawka w mg/kg, jak dla niemowląt i starszych dzieci powinna być podawana co 48 h. Nie należy przekraczać maks. dawki 12 mg/kg co 48 h.

Podanie dożylne. Fluconazole może być zwykle podawany doust. lub w postaci inf. doż.; droga podawania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W razie zmiany drogi podawania z doust. na doż. lub na odwrót nie ma konieczności zmiany dawki dobowej. Inf. doż. powinny być podawane z szybkością nieprzekraczającą 10 ml/minutę. Produkt leczniczy w postaci roztw. do inf. zawiera chlorek sodu w stężeniu 9 mg/ml (0,9%); na każde 200 mg flukonazolu (but. 100 ml) przypada po 15 mmol jonów Na+ i Cl-. Ponieważ produkt leczniczy jest dostępny w postaci rozcieńczonej w roztw. chlorku sodu, u pacjentów wymagających ograniczenia podaży sodu lub płynów należy zwrócić uwagę na szybkość podawania inf. Instrukcja dotycząca obchodzenia się z produktem leczniczym przed podaniem, patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Wyniki badań interakcji przy podaniu wielokrotnym wskazują, że przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym produkt leczniczy w wielu dawkach osiągających 400 mg/dobę lub więcej. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie pacjentom przyjmującym flukonazol produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP3) A4, takich jak cisapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna i erytromycyna.

Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy u dzieci. Wykazano brak jego przewagi nad gryzeofulwiną i ogólny wskaźnik powodzenia poniżej 20%. W związku z tym produkt leczniczy nie powinien być stosowany w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy. Dowody na skuteczność flukonazolu w leczeniu kryptokokozy obejmującej inne obszary (np. kryptokokozy płuc czy skóry) są ograniczone, co uniemożliwia opracowanie zaleceń co do dawkowania. Dowody na skuteczność flukonazolu w leczeniu innych postaci endemicznych grzybic, takich jak parakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna czy histoplazmoza są ograniczone, co uniemożliwia opracowanie swoistych zaleceń co do dawkowania. Produkt leczniczy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność kory nadnerczy. Takie działanie, chociaż rzadko obserwowane, może również odnosić się do flukonazolu. Niewydolność kory nadnerczy spowodowana jednoczesnym przyjmowaniem prednizonu. Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Flukonazol związany był z rzadkimi przypadkami poważnej hepatotoksyczności, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu, głównie u pacjentów z poważnymi chorobami zasadniczymi. W przypadkach hepatotoksyczności związanej z flukonazolem nie zaobserwowano wyraźnych związków z całkowitą dawką dobową, czasem trwania leczenia czy wiekiem lub płcią pacjenta. Hepatotoksyczność związana z flukonazolem jest zwykle odwracalna po zakończeniu leczenia. Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby podczas leczenia flukonazolem muszą być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia poważniejszego uszkodzenia wątroby. Należy pouczyć pacjentów o objawach wskazujących na poważne działanie na wątrobę (znacząca astenia, jadłowstręt, uporczywe nudności, wymioty i żółtaczka). Leczenie flukonazolem powinno być natychmiast przerwane, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem. Niektóre leki azolowe, włącznie z flukonazolem, związane są z wydłużeniem odstępu QT w badaniu EKG. W okresie obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu wśród pacjentów przyjmujących flukonazol wystąpiły bardzo rzadkie przypadki wydłużenia QT i zaburzenia torsades de pointes. Doniesienia te dotyczyły pacjentów w ciężkim stanie z licznymi zakłócającymi czynnikami ryzyka, takimi jak morfologiczna wada serca, zaburzenia elektrolitowe i inne, jednocześnie stosowane leki, które też mogły się przyczynić do wystąpienia tych zdarzeń. Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z takimi stanami sprzyjającymi zaburzeniom rytmu serca. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT i metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4. Wykazano, że halofantryna w zalecanych dawkach leczniczych wydłuża odstęp QTc i jest substratem CYP3A4. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny. Podczas leczenia flukonazolem, u pacjentów rzadko występowały skórne, złuszczające reakcje alergiczne, takie jak zespół Stevens-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS wykazują większą skłonność do rozwoju ciężkich reakcji skórnych na wiele produktów leczniczych. Jeśli u leczonego flukonazolem pacjenta z powierzchniowym zakażeniem grzybiczym wystąpi wysypka, mogąca być następstwem stosowania flukonazolu, należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym. Jeśli u pacjenta z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym lub zakażeniem układowym wystąpi wysypka, należy go uważnie kontrolować i przerwać leczenie flukonazolem, jeśli wystąpią zmiany pęcherzowe lub rumień wielopostaciowy. W rzadkich przypadkach obserwowano reakcję anafilaktyczną. Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest także inhibitorem CYP2C19. Należy uważnie monitorować pacjentów leczonych jednocześnie flukonazolem i produktami leczniczymi o wąskim przedziale terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4. Należy starannie monitorować pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol w dawce poniżej 400 mg/dobę i terfenadynę. Ten produkt leczniczy zawiera około 3,54 mg sodu na 1 ml roztworu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną ilością sodu. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjenta o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub napadów padaczkowych podczas leczenia produktem leczniczym i zalecić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn w razie wystąpienia takich objawów.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie następujących produktów leczniczych. Cisapryd: istnieją doniesienia o występowaniu zdarzeń sercowych, w tym torsades de pointes u pacjentów, którym podawano jednocześnie flukonazol i cisapryd. W kontrolowanym badaniu stwierdzono, że jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg raz/dobę i 20 mg cisaprydu 4x/dobę powoduje znaczący wzrost stężenia cisaprydu w osoczu i wydłużenie odstępu QTc. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu i cisaprydu. Terfenadyna: z uwagi na występowanie poważnych zaburzeń rytmu serca w związku z wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów przyjmujących azolowe leki przeciwgrzybicze w skojarzeniu z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji. W jednym badaniu obejmującym dawkę dobową 200 mg flukonazolu nie wykazano wydłużenia odstępu QTc. W innym badaniu obejmującym dawkę dobową 400 lub 800 mg flukonazolu wykazano, że flukonazol przyjmowany w dawce 400 mg/dobę lub większej znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, gdy oba leki przyjmowane są jednocześnie. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 400 mg/dobę lub większej i terfenadyny. Przy jednoczesnym podawaniu flukonazolu w dawce poniżej 400 mg/dobę i terfenadyny pacjent powinien być dokładnie monitorowany. Astemizol: jednoczesne podawanie flukonazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Wynikający z tego wzrost stężenia astemizolu w osoczu może doprowadzić do wydłużenia odstępu QT i wystąpienia rzadkich przypadków torsades de pointes. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu i astemizolu. Pimozyd: nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo, jednakże jednoczesne podawanie flukonazolu i pimozydu może spowodować zahamowanie metabolizmu pimozydu. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może doprowadzić do wydłużenia odstępu QT i wystąpienia rzadkich przypadków torsades de pointes. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu i pimozydu. Chinidyna: nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo, jednakże jednoczesne podawanie flukonazolu i chinidyny może spowodować zahamowanie metabolizmu chinidyny. Stosowanie chinidyny wiąże się z wydłużeniem odstępu QT i rzadkimi przypadkami torsades de pointes. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu i chinidyny. Erytromycyna: jednoczesne podawanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększyć ryzyko działania kardiotoksycznego (wydłużenie odstępu QT, torsades de pointes) i w efekcie nagłego zgonu sercowego. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu i erytromycyny. Nie można zalecić jednoczesnego stosowania następujących produktów leczniczych. Halofantryna: flukonazol może zwiększyć stężenie halofantryny w osoczu z uwagi na działanie hamujące CYP3A4. Jednoczesne podawanie flukonazolu i halofantryny może zwiększyć ryzyko działania kardiotoksycznego (wydłużenie odstępu QT, torsades de pointes) i w efekcie nagłego zgonu sercowego. Należy unikać tego stosowania tego połączenia. Amiodaron: jednoczesne podawanie z flukonazolem może spowodować wydłużenie odstępu QT. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania obydwóch leków, szczególnie w przypadku stosowania dużych dawek flukonazolu (800 mg). Jednoczesne stosowanie następujących produktów leczniczych wiąże się ze stosowaniem środków ostrożności i modyfikacją dawkowania. Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol. Hydrochlorotiazyd: w farmakokinetycznym badaniu interakcji jednoczesne podanie wielokrotne hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol powodowało zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Tego typu działanie nie powinno powodować potrzeby zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne. Ryfampicyna: jednoczesne podawanie flukonazolu i ryfampicyny spowodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę. Badania interakcji wykazały, że przy doust. podawaniu flukonazolu jednocześnie z posiłkiem, cymetydyną lub lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, lub po naświetlaniu całego ciała w związku z przeszczepieniem szpiku kostnego nie występuje klinicznie znaczące upośledzenie wchłaniania flukonazolu. Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze. Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest także inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Poza wymienionymi poniżej zaobserwowanymi/udokumentowanymi interakcjami, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4 w razie ich jednoczesnego podawania z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność przy podawaniu takich połączeń, a pacjenci powinni być dokładnie monitorowani. Hamujące enzymy działanie flukonazolu utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu flukonazolu z uwagi na jego długi T_0.5. Alfentanyl: podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu (400 mg) i alfentanylu podawanego dożylnie (20 µg/kg) zdrowym ochotnikom, AUC₁₀ zwiększył się dwukrotnie, przypuszczalnie z powodu zahamowania CYP3A4. Może być konieczne dostosowanie dawki alfentanylu. Amitryptylina, nortryptylina: flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Można oznaczyć zawartość 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia skojarzonego i po upływie tyg. W razie potrzeby można zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny/nortryptyliny. Amfoterycyna B: jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny zakażonym myszom z prawidłową i upośledzoną odpornością dało następujące efekty: niewielkie dodatkowe działanie przeciwgrzybicze w ogólnoustrojowych zakażeniach C. albicans, brak interakcji przy śródczaszkowych zakażeniach Cryptococcus neoformans i antagonistyczne działanie tych dwóch produktów leczniczych przy ogólnoustrojowych zakażeniach Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Leki przeciwkrzepliwe: po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak przy innych azolowych lekach przeciwgrzybiczych, u pacjentów przyjmujących flukonazol równocześnie z warfaryną zaobserwowano zdarzenia związane z krwawieniem (podbiegnięcia krwawe, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smołowate stolce) w skojarzeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Podczas równoczesnego leczenia flukonazolem i warfaryną czas protrombinowy był wydłużony dwukrotnie, najprawdopodobniej z powodu zahamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. U pacjentów przyjmujących flukonazol równocześnie z kumarynowymi lub zawierającymi indanedion lekami przeciwkrzepliwymi należy dokładnie monitorować czas protrombinowy. Może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwkrzepliwego. Krótkodziałające pochodne benzodiazepiny, np. midazolam, triazolam: po doustnym podaniu midazolamu flukonazol spowodował znaczące zwiększenie stężenia midazolamu i nasilenie działań psychomotorycznych. Jednoczesne doustne podanie 200 mg flukonazolu i 7,5 mg midazolamu zwiększyło AUC i T_0,5 midazolamu, odpowiednio, 3,7-krotnie i 2,2-krotnie. Jednoczesne doustne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i triazolamu w dawce 0,25 mg midazolamu zwiększyło AUC i T_0,5 triazolamu, odpowiednio, 4,4-krotnie i 2,3-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem zaobserwowano nasilone i przedłużone efekty działania triazolamu. W razie konieczności jednoczesnego leczenia pochodną benzodiazepiny u pacjentów leczonych flukonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej benzodiazepiny; pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani. Karbamazepina: flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny; zaobserwowano wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia toksycznego działania karbamazepiny. W zależności od oznaczonego stężenia/działania karbamazepiny konieczna może być modyfikacja dawki karbamazepiny. Blokery kanału wapniowego: niektóre blokery kanału wapniowego (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) są metabolizowane za pośrednictwem CYP3A4. Flukonazol może zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na blokery kanału wapniowego. Zaleca się częstą kontrolę w kierunku zdarzeń niepożądanych. Celekoksyb: podczas jednoczesnego podawania flukonazolu (200 mg/dobę) i celekoksybu (200 mg), C_maks oraz AUC celekoksybu zwiększyły się, odpowiednio, o 68% i 134%. Zaleca się zmniejszenie o połowę dawki celekoksybu u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie flukonazol. Cyklofosfamid: leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje wzrost stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Można stosować takie połączenie pod warunkiem uwzględnienia ryzyka zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Fentanyl: opisano jeden zakończony zgonem przypadek zatrucia fentanylem z powodu przypuszczalnej interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano u zdrowych ochotników, że flukonazol znacząco opóźnia wydalanie fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może powodować depresję oddechową. Pacjenci muszą być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia depresji oddechowej. Może być konieczne dostosowanie dawki fentanylu. Inhibitory reduktazy HMG-CoA: ryzyko miopatii lub rabdomiolizy zwiększa się podczas podawania flukonazolu razem z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak atorwastatyna lub symwastatyna lub przez CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. W razie konieczności jednoczesnego leczenia pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów miopatii i rabdomiolizy; należy też monitorować zawartość kinazy kreatynowej. Należy zaprzestać stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jeśli aktywność CK znacząco się zwiększy lub w razie rozpoznania lub podejrzenia miopatii lub rabdomiolizy. Leki immunosupresyjne (tzn. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus, takrolimus). Cyklosporyna: flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Podczas jednoczesnego podawania 200 mg flukonazolu/dobę i cyklosporyny (2,7 mg/kg/dobę) wystąpiło 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Można stosować takie połączenie przy zmniejszaniu dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Ewerolimus: nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo, jednakże flukonazol może zwiększyć stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez zahamowanie CYP3A4. Sirolimus: flukonazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, przypuszczalnie przez zahamowanie metabolizmu sirolimusu za pośrednictwem CYP3A4 i glikoproteiny-P. Można stosować takie połączenie przy zmniejszaniu dawki sirolimusu w zależności od oceny efektów jego działania i stężenia. Takrolimus: flukonazol może zwiększyć do 5 razy stężenie w surowicy doustnie podawanego takrolimusu przez zahamowanie jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie obserwuje się znaczących zmian farmakokinetyki, gdy takrolimus jest podawany dożylnie. Zwiększone stężenie takrolimusu związane jest z nefrotoksycznością. Dawki doustnie podawanego takrolimusu powinny być zmniejszane w zależności od jego stężenia. Losartan: flukonazol hamuje proces metabolizowania losartanu w czynny metabolit (E-3174), który w większości warunkuje antagonizm wobec receptorów angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjentów należy monitorować w trybie ciągłym ciśnienie krwi. Metadon: flukonazol może zwiększyć stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczna modyfikacja dawki metadonu. NLPZ: C_max i AUC flurbiprofenu były zwiększone o, odpowiednio, 23 % i 81 %, przy podawaniu jednocześnie z flukonazolem, w porównaniu do podawania samego flurbiprofenu. Podobnie C_max i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofenu] były zwiększone o, odpowiednio, 15 % i 82 %, przy podawaniu flukonazolu jednocześnie z racemicznym ibuprofenem (400 mg), w porównaniu do podawania samego racemicznego ibuprofenu. Nie przeprowadzono swoistych badań, jednakże flukonazol może zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste kontrolowanie w kierunku zdarzeń niepożądanych i działań toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczne dostosowanie dawki NLPZ. Fenytoina: flukonazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne dożylne podawanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny spowodowało zwiększenie AUC₂₄ i C_min fenytoiny o, odpowiednio, 75% i 128%. W razie jednoczesnego podawania należy kontrolować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć jej działania toksycznego. Prednizon: istnieje doniesienie o pojedynczym przypadku pacjenta po przeszczepieniu wątroby otrzymującego prednizon, u którego po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy. Odstawienie flukonazolu powodowało prawdopodobnie zwiększenie aktywności CYP3A4, prowadzące do nasilonego rozkładu prednizonu. Pacjentów leczonych długotrwale flukonazolem i prednizonem należy uważnie kontrolować pod kątem objawów niewydolności nadnerczy po odstawieniu flukonazolu. Ryfabutyna: flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia jej AUC nawet o 80%. Istnieją doniesienia o występowaniu zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i ryfabutynę. Przy stosowaniu takiego połączenia należy mieć na uwadze objawy toksycznego działania ryfabutyny. Sakwinawir: flukonazol zwiększa AUC i C_max sakwinawiru o, odpowiednio, 50% - 55%, z powodu zahamowania wątrobowego metabolizmu sakwinawiru przez CYP3A4 i zahamowania glikoproteiny P. Nie badano interakcji z sakwinawirem/rytonawirem, które mogą być znaczące. Może być konieczne dostosowanie dawki sakwinawiru. Pochodne sulfonylomocznika: wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol wydłuża T_0,5 w surowicy podawanych jednocześnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu lub tolbutamidu). Podczas jednoczesnego podawania zalecane jest częste oznaczanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki danej pochodnej sulfonylomocznika. Teofilina: w badaniu interakcji z kontrolą placebo podawanie 200 mg placebo przez 14 dni spowodowało 18% zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny. Należy uważnie kontrolować, czy u pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny lub narażonych na podwyższone ryzyko toksyczności teofiliny z innych względów, nie występują objawy toksyczności teofiliny. W razie wystąpienia objawów działania toksycznego należy zmodyfikować leczenie. Alkaloidy barwinka: nie przeprowadzono badań w tym kierunku, jednakże flukonazol może zwiększyć stężenie alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) w osoczu, i w konsekwencji wywołać działanie neurotoksyczne, najprawdopodobniej z powodu działania hamującego CYP3A4. Wit. A: istnieje doniesienie o pojedynczym przypadku pacjenta otrzymującego jednocześnie kwas całkowicie trans-retinowy (ATRA) i flukonazol, u którego wystąpiły działania niepożądane w obrębie OUN w postaci guza rzekomego mózgu, który ustąpił po zakończeniu leczenia flukonazolem. Można stosować takie połączenie, ale należy mieć na uwadze możliwość wystąpienia działań niepożądanych w obrębie OUN. Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 ): jednoczesne doust. podawanie worykonazolu (400 mg co 12 godz. w dniu 1, następnie 200 mg co 24 godz. przez 4 dni) 8 zdrowym ochotnikom płci męskiej spowodowało zwiększenie C_max and AUC_τ worykonazolu o średnio, odpowiednio 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono zakresu zmniejszenia dawki i/lub częstości podawania worykonazolu i flukonazolu, który wyeliminowałby ten efekt. W razie sekwencyjnego podawania worykonazolu po leczeniu flukonazolem zaleca się obserwację w kierunku zdarzeń niepożądanych związanych z worykonazolem. Zydowudyna: flukonazol zwiększa C_max i AUC zydowudyny o, odpowiednio, 84% i 74%, z powodu około 45% zmniejszenia klirensu zydowudyny po podaniu doust. Również T_0,5 zydowudyny jest podobnie zwiększony, o około 128%, przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem. Pacjenci otrzymujący takie połączenie powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z zydowudyną. Można rozważyć zmniejszenie dawki zydowudyny. Azytromycyna: w badaniu prowadzonym metodą otwartą z randomizacją w trzech grupach z zamianą grup leczenia obejmującym 18 zdrowych ochotników oceniano wpływ pojedynczej doust. dawki 1200 mg azytromycyny na farmakokinetykę pojedynczej doust. dawki 800 mg flukonazolu, jak również wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie było znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem a azytromycyną. Doustne środki antykoncepcyjne: przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne, w których doust. leki antykoncepcyjne były stosowane z powtarzanymi dawkami flukonazolu. Podawanie 50 mg flukonazolu nie miało istotnego wpływu na poziom hormonów. Podawanie flukonazolu w dawce dobowej 200 mg powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu o, odpowiednio, 40% i 24%. W związku z powyższym jest mało prawdopodobne, aby wielokrotne dawki flukonazolu miały wpływ na skuteczność podawanych jednocześnie doustnych złożonych środków antykoncepcyjnych. Iwakaftor: skutkiem jednoczesnego podawania z iwakaftorem, będącym wzmacniaczem mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. CFTR), było 3-krotne zwiększenie ekspozycji na iwakaftor i 1,9-krotne zwiększenie ekspozycji na hydroksymetylo-iwakaftor (M1). U pacjentów przyjmujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz/dobę.

Badanie obserwacyjne wskazało na możliwość podwyższonego ryzyka samoistnego poronienia u kobiet poddanych leczeniu flukonazolem w I trymestrze ciąży. Istnieją doniesienia o różnych wadach wrodzonych (w tym brachycefalii, dysplazji ucha, powiększeniu ciemiączka, skrzywieniu kości udowej, kościozroście w stawie ramienno-promieniowym) zaobserwowanych u niemowląt, których matki otrzymywały duże dawki flukonazolu (400-800 mg/dobę) przez 3 m-ce lub dłużej, w związku z leczeniem kokcydioidomikozy. Związek pomiędzy tymi zdarzeniami a przyjmowaniem flukonazolu nie został wyjaśniony. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Flukonazol w standardowych dawkach i w warunkach leczenia krótkookresowego nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Flukonazol w dużych dawkach i/lub w warunkach leczenia długookresowego nie powinien być stosowany w okresie ciąży z wyjątkiem leczenia zakażeń potencjalnie zagrażających życiu. Flukonazol przechodzi do mleka matki i osiąga w nim stężenie niższe od stężenia w osoczu. Można kontynuować karmienie piersią po jednorazowym podaniu standardowej dawki 200 mg flukonazolu lub mniejszej. Karmienie piersią jest niezalecane w razie wielokrotnego podawania lub stosowania większej dawki flukonazolu. Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów obu płci.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały ból głowy, ból w jamie brzusznej, biegunkę, nudności, wymioty, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginowej, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypkę. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) niedokrwistość; (rzadko) agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) osłabienie apetytu; (rzadko) hipercholesterolemia, hipertrójglicerydemia, hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) senność, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) napady padaczkowe, parestezje, zawroty głowy, zmiana smaku; (rzadko) drżenie mięśniowe. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) silne zawroty głowy. Zaburzenia serca: (rzadko) zaburzenie torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból w jamie brzusznej, wymioty, biegunka, nudności; (niezbyt często) zaparcie, niestrawność, wzdęcia, suchość ust. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) wzrost aktywności AlAT, wzrost aktywności AspAT, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi; (niezbyt często) cholestaza, żółtaczka, wzrost stężenia bilirubiny; (rzadko) niewydolność wątroby, martwica komórek wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) wysypka polekowa (w tym wysypka polekowa pojawiająca się w tym samym umiejscowieniu (ang. FDE)), pokrzywka, świąd, zwiększona potliwość; (rzadko) martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevens-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból mięśniowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka. Dzieci i młodzież: charakter i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników laboratoryjnych odnotowanych podczas badań klinicznych obejmujących dzieci są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

Objawy: istnieją doniesienia o przedawkowaniu flukonazolu i występujących jednocześnie omamach i zachowaniu paranoidalnym. Leczenie: w przypadku przedawkowania odpowiednie może być leczenie objawowe (obejmujące też wspomaganie czynności życiowe życiowych i płukanie żołądka w razie konieczności). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza najprawdopodobniej przyspieszyłaby wydalanie. Trwająca 3 h hemodializa zmniejsza stężenie leku w osoczu o około 50%.

Flukonazol jest triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym. Jego głównych mechanizm działania polega na hamowaniu zachodzącej za pośrednictwem cytochromu P450 demetylacji 14-α-lanosterolu, która jest kluczowym etapem biosyntezy ergosterolu grzybów. Akumulacja 14-α-metylosteroli jest skorelowana z postępującym ubytkiem ergosterolu z błony komórkowej grzybów i może być odpowiedzialna za przeciwgrzybicze działanie flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest bardziej selektywny wobec enzymów cytochromu P450 grzybów, niż wobec systemów enzymów P450 różnych ssaków. Wykazano, że flukonazol podawany w dawce 50 mg raz/dobę przez okres do 28 dni nie ma wpływu na stężenie testosteronu w osoczu mężczyzn ani na stężenie sterydów w osoczu kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce 200-400 mg nie ma klinicznie znaczącego wpływu na stężenie endogennych sterydów ani na wynik testu stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazuje, że jednorazowe lub wielokrotne podawanie flukonazolu w dawce 50 mg nie ma wpływu na jego metabolizm.

1 ml roztw. zawiera 2 mg flukonazolu.