Stosowanie kaps. miękkich należy rozważyć w przypadku, gdy nie jest możliwe podanie dożylne winorelbiny. Dorośli pacjenci. Schemat zalecany w monoterapii: 3 pierwsze podania: 60 mg/m² pc. powtarzane co tydz. Kolejne podania: po 3. podaniu, zalecane jest zwiększenie dawki winorelbiny do 80 mg/m² pc./tydz., poza przypadkami, kiedy podczas pierwszych 3 podań dawek po 60 mg/m² pc. liczba neutrofilów raz osiągnęła wartość poniżej 500/mm³ lub więcej niż raz 500-1000/mm³. Modyfikacja dawki. W przypadku planowanych dawek po 80 mg/m² pc., jeżeli poziom neutrofilów wynosi mniej niż 500/mm³ lub więcej niż raz w granicach od 500 do 1000/mm³, podanie następnej dawki należy odroczyć do czasu uzyskania poprawy, a dawkę zmniejszyć z 80 mg/m² pc. do 60 mg/m² pc./tydz. przez 3 kolejne podania. Istnieje możliwość powtórnego zwiększenia dawki z 60 mg/m² pc. do 80 mg/m² pc. tygodniowo, jeżeli poziom neutrofilów nie obniży się poniżej 500/mm³ lub więcej niż jeden raz będzie w granicach 500-1000/mm³ w czasie 3 podań dawki 60 mg/m³ zgodnie z zasadami wcześniej ustalonymi w czasie pierwszych 3 podań produktu. W terapii łączonej dawka i schemat podawania produktu leczniczego będą przystosowane do protokołu leczenia. W badaniach klinicznych wykazano, że dawka 80 mg/m² pc. postaci doustnej odpowiada 30 mg/m² pc. postaci dożylnej, zaś 60 mg/m² pc. odpowiada 25 mg/m² pc. Stanowiło to podstawę do tworzenia schematów skojarzeniowych naprzemiennie w postaci dożylnej i doustnej, zwiększających wygodę pacjenta. Dostępne są kapsułki o różnych mocach (20 mg, 30 mg, 80 mg) w celu dobrania odpowiedniej kombinacji dla właściwej dawki; szczegóły, patrz ChPL. Nawet dla pacjentów z BSA >2 m², całkowita dawka nigdy nie powinna przekraczać 120 mg/tydz. przy 60 mg/m² oraz 160 mg/tydz. przy 80 mg/m². Pacjenci w podeszłym wieku. Doświadczenie kliniczne nie wykazuje istotnych różnic w odpowiedzi na terapię u pacjentów w podeszłym wieku, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów w tej grupie wiekowej. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Dzieci i młodzież. Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego w tej grupie wiekowej. Pacjenci z niewydolnością wątroby. Winorelbina może być podawana w standardowej dawce 60 mg/m² pc./tydz. pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina <1,5 x GGN oraz ALAT i/lub AspAT pomiędzy 1,5 i 2,5 x GGN). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby winorelbinę należy podawać w dawce 50 mg/m² pc./tydz. (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 x GGN, niezależnie od ALAT i/lub AspAT). Ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących tej populacji koniecznych do określenia właściwości farmakokinetycznych, skuteczności oraz bezpieczeństwa, nie zaleca się podawania winorelbiny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek. Ze względu na niewielkie wydalanie przez nerki nie ma farmakokinetycznego uzasadnienia zmniejszenia dawki winorelbiny u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy przestrzegać zaleceń dotyczących przygotowania i usuwania produktu.

Lek należy połykać w całości, popijając wodą. Kaps. nie należy rozgryzać, ssać ani rozpuszczać, ponieważ płyn znajdujący się w środku kapsułki działa drażniąco i może być szkodliwy w przypadku kontaktu ze skórą, oczami lub błonami śluzowymi. Zaleca się przyjmować kaps. z niewielką ilością jedzenia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne alkaloidy barwinka lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Choroby mające znaczący wpływ na wchłanianie. Wcześniejsza duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego. Liczba neutrofilów <1500/mm³ lub ciężka infekcja, trwająca lub przebyta w czasie ostatnich 2 tyg. Liczba płytek krwi <100 000/mm³. Karmienie piersią. Długotrwała terapia tlenowa. Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciw żółtej febrze.

Winorelbina powinna być przepisywana przez lekarza specjalistę, który ma doświadczenie w stosowaniu chemioterapii, a także posiada możliwość monitorowania leków cytotoksycznych. Roztwór wypełniający kaps. ma własności drażniące. Jeżeli pacjent przez przypadek rozgryzie lub ssie kaps., powinien niezwłocznie przepłukać jamę ustną wodą lub, co jest bardziej wskazane, roztworem fizjologicznym soli. Nie należy połykać uszkodzonej lub przeciętej kaps., tylko należy zwrócić ją lekarzowi lub farmaceucie, aby została zniszczona we właściwy sposób, ponieważ roztw. wypełniający kaps. ma własności drażniące. Nie należy przyjmować uszkodzonych kapsułek, należy je zwrócić lekarzowi, farmaceucie lub do szpitala w celu prawidłowego zniszczenia. Jeśli dojdzie do jakiegokolwiek kontaktu, należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą lub, co jest bardziej wskazane, roztworem fizjologicznym soli. W razie wymiotów, które wystąpią w czasie kilku godzin po podaniu leku, nie należy podawać powtórnie wcześniejszej dawki. Leczenie wspomagające antagonistami 5HT3 (np. ondansetron lub granisetron) powinno ograniczyć występowanie tych objawów. Podczas stosowania winorelbiny w postaci kaps. miękkich doustnie, nudności i/lub wymioty występują częściej niż podczas stosowania dożylnego. Zaleca się profilaktykę pierwotną lekami przeciwwymiotnymi i podawanie kapsułek wraz z pokarmem, ponieważ wykazano, że zmniejsza to częstość występowania nudności i wymiotów. Pacjentom otrzymującym jednocześnie morfinę lub opioidowe leki przeciwbólowe zaleca się przyjmowanie środków przeczyszczających i zaleca się prowadzić uważne monitorowanie pracy jelit. Przepisywanie środków przeczyszczających może być odpowiednie u pacjentów zgłaszających zaparcia w wywiadzie. Podczas leczenia należy prowadzić ścisłą kontrolę morfologii krwi (oznaczanie stężenia hemoglobiny oraz liczby leukocytów, neutrofili i płytek krwi w dniu każdego nowego podania). Dawkowanie powinno być zależne od wyników morfologii: jeżeli liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500/mm³ i/lub liczba płytek wynosi poniżej 100 000/mm³, należy odroczyć podanie tego produktu leczniczego do czasu normalizacji; jeżeli przy dawce 80 mg/m² pc. liczba neutrofilów wyniesie poniżej 500/mm³, lub więcej niż raz obniży się do wartości 500-1000/mm³, należy nie tylko opóźnić podanie następnej dawki, lecz również zmniejszyć ją do 60 mg/m² pc./tydz. Możliwe jest ponowne zwiększenie dawki z 60 do 80 mg/m² pc./tydz. W badaniach klinicznych wykazano, że jeśli dawkowanie rozpoczynano od 80 mg/m² pc., u kilku pacjentów, łącznie z tymi mało sprawnymi fizycznie, rozwinęła się ciężka neutropenia. Dlatego zaleca się, aby dawka początkowa wynosiła 60 mg/m² pc. i jeśli jest tolerowana, wzrastała do 80 mg/m² pc. U pacjentów z objawami wskazującymi na infekcję należy bardzo szybko przeprowadzić rozpoznanie. Należy szczególnie uważać, przepisując produkt leczniczy pacjentom: z chorobą niedokrwienną serca; mało sprawnym fizycznie. Winorelbina nie powinna być stosowana równocześnie z radioterapią, jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania ze szczepionką przeciwko żółtej febrze i nie zaleca się jego jednoczesnego stosowania z innymi żywymi atenuowanymi szczepionkami. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania winorelbiny z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4. Nie należy podawać winorelbiny jednocześnie z fenytoiną (jak w przypadku wszystkich cytostatyków) ani z itrakonazolem (jak w przypadku wszystkich alkaloidów barwinka). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby badano poniższe schematy dawkowania winorelbiny podawanej doustnie: dawkę 60 mg/m² pc. otrzymywało siedmiu pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina <1,5 x GGN oraz ALT i/lub AST od 1,5 do 2,5 x GGN); dawkę 50 mg/m² pc. otrzymywało sześciu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 x GGN, niezależnie od poziomu ALT oraz AST). Bezpieczeństwo i farmakokinetyka winorelbiny nie ulegały zmianie w tej grupie pacjentów podczas stosowania badanego dawkowania. Nie badano podawania doustnego produktu winorelbiny u osób z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów. Ponieważ wydalanie drogą nerek jest niewielkie, nie jest uzasadnione zmniejszenie dawki winorelbiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względów farmakokinetycznych. Produkt zawiera 8,03 mg lub 13,65 sorbitolu w 1 kaps. miękkiej. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Zawartość sorbitolu w produktach leczniczych do stosowania doustnego może wpływać na biodostępność innych jednocześnie podawanych produktów leczniczych do stosowania doustnego. Produkt zawiera 2,89 mg lub 4,35 mg alkoholu (etanolu) w 1 kaps. miękkiej. Ilość etanolu w 1 kaps. jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina. Lek zawiera mniej niż 1 mml sodu (23 mg)/kaps., to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Nie prowadzono badań nad wpływem tego produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak biorąc pod uwagę profil farmakodynamiczny, winorelbina nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, ze względu na niektóre działania niepożądane leku, pacjenci leczeni winorelbiną powinni zachować ostrożność.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie. Szczepionka przeciw żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej choroby ogólnoustrojowej. Niezalecane jednoczesne stosowanie. Żywe atenuowane szczepionki: (w przypadku szczepionki przeciwko żółtej febrze, patrz Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie), jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, istnieje ryzyko uogólnionej choroby poszczepiennej, prawdopodobnie śmiertelne. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów z już obniżoną odpornością z powodu choroby podstawowej. Zaleca się stosowanie szczepionki inaktywowanej, jeśli taka istnieje (np. poliomyelitis). Fenytoina: występuje ryzyko nasilenia drgawek z powodu zmniejszenia przez lek cytotoksyczny wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego lub z powodu utraty skuteczności leku cytotoksycznego na skutek zwiększonego przez fenytoinę metabolizmu wątrobowego. Itrakonazol: jak wszystkie alkaloidy barwinka, zwiększenie neurotoksyczności alkaloidów barwinka z w wyniku zmniejszenia ich metabolizmu wątrobowego. Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć. Cisplatyna: nie występuje wzajemna interakcja farmakokinetyczna podczas łączenia winorelbiny z cisplatyną w kilku cyklach leczenia. Jednak częstość występowania granulocytopenii związanej ze stosowaniem winorelbiny w skojarzeniu z cisplatyną jest większa niż w przypadku stosowania jedynie winorelbiny. Mitomycyna C: występuje zwiększone ryzyko skurczu oskrzeli i duszności, w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc. Cyklosporyna, takrolimus: możliwa nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. W związku z tym, że alkaloidy barwinka są substratami glikoproteiny P i nie ma żadnych swoistych badań, koniecznie jest zachowanie ostrożności w przypadku stosowania winorelbiny z silnymi modulatorami tego transportera błonowego. Leczenie skojarzone winorelbiną z innymi lekami toksycznymi dla szpiku może nasilać działania niepożądane o charakterze mielosupresyjnym. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej farmakokinetycznej interakcji winorelbiny z innymi chemioterapeutykami (np. paklitaksel, docetaksel, kapecytabina i cyklofosfamid podawany doustnie). Ponieważ CYP3A4 bierze udział głównie w metabolizmie winorelbiny, skojarzenie z silnymi inhibitorami tego izoenzymu (np. azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol i itrakonazol) może spowodować zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi, a skojarzenie z silnymi induktorami tego izoenzymu (np. ryfampicyną, fenytoiną) może zmniejszać stężenie winorelbiny we krwi. Leki przeciwwymiotne, takie jak antagoniści 5HT3 (np. ondansteron, granisteron) nie wpływają na farmakokinetykę winorelbiny w postaci kapsułek miękkich. W 1 z przeprowadzonych badań klinicznych I fazy stwierdzono zwiększoną częstość występowania neutropenii 3/4 stopnia, kiedy z winorelbiną podawaną dożylnie stosowano lapatynib. W badaniu tym zalecana dawka winorelbiny podawanej dożylnie w 1. i 8. dniu 3-tyg. cyklu leczenia wyniosła 22,5 mg/m² pc., kiedy stosowana była w skojarzeniu z lapatynibem w dawce 1000 mg raz/dobę. Tego rodzaju skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności. Leczenie przeciwzakrzepowe: częstotliwość monitorowania INR należy zwiększyć ze względu na możliwe interakcje z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i zwiększoną zmienność krzepnięcia u pacjentów z nowotworami. Nie zaobserwowano, by równoczesne podanie tego produktu leczniczego z jedzeniem powodowało zmianę farmakokinetyki winorelbiny.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży. W badaniach dotyczących reprodukcji na zwierzętach winorelbina działała śmiertelnie na zarodek i płód oraz była teratogenna. Na podstawie wyników badań na zwierzętach i badań farmakologicznego działania produktu, uważa się, że istnieje ryzyko uszkodzenia płodów i zarodków. W związku z tym stosowanie winorelbiny jest przeciwwskazane w czasie ciąży, chyba że indywidualne spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. W przypadku zajścia pacjentki w ciążę podczas leczenia, pacjentkę należy poinformować o istniejącym ryzyku dla nienarodzonego dziecka i poddać ją uważnej obserwacji. Należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz 7 m-cy po jego zakończeniu. Nie wiadomo, czy produkt przenika do mleka kobiecego. Przenikania winorelbiny do mleka nie oceniano w badaniach na zwierzętach. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, toteż karmienie piersią musi zostać przerwane przed rozpoczęciem leczenia winorelbiną. Mężczyźni poddani terapii winorelbiną nie powinni płodzić dzieci podczas leczenia ani w okresie 4 m-cy po zakończeniu terapii. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o ewentualnej możliwości konserwacji nasienia z powodu możliwej nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia winorelbiną.

Przedstawiony przegląd częstości występowania działań niepożądanych został określony na podstawie badań klinicznych u 316 pacjentów (132 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, 184 pacjentów z rakiem piersi), którzy otrzymywali zalecaną dawkę winorelbiny (pierwsze 3 podania 60 mg/m² pc./tydz., a następnie 80 mg/m² pc./tydz.). Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu kaps. miękkich z winorelbiną przed wprowadzeniem produktu leczniczego do obrotu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku były: zahamowanie czynności szpiku kostnego z neutropenią, niedokrwistość i małopłytkowość, toksyczność żołądkowo-jelitowa z nudnościami, wymiotami, biegunką, zapaleniem jamy ustnej i zaparciami. Bardzo często zgłaszano również zmęczenie i gorączkę. Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu kapsułek miękkich z winorelbiną po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Kaps. miękka winorelbiny jest stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, takimi jak cisplatyna lub kapecytabina. Najczęściej występujące działania niepożądane określone zgodnie z systemem klasyfikacji układów i narządów występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu to: „Zaburzenia krwi i układu chłonnego”, „Zaburzenia metabolizmu i odżywiania” i „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje bez neutropenii w różnej lokalizacji; (często) bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje jako wynik zahamowania czynności szpiku kostnego i/lub zaburzenia działania układu immunologicznego (infekcja w przebiegu neutropenii.), zwykle poddające się leczeniu, infekcja w przebiegu neutropenii; (nieznana) posocznica neutropeniczna, posocznica z komplikacjami, czasem prowadząca do śmierci, ciężka posocznica, czasami z niewydolnością innych narządów, posocznica. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) zahamowanie czynności szpiku kostnego z objawami głównie neutropenii odwracalne i zależne od dawki, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość; (często) neutropenia w połączeniu z gorączką powyżej 38°C włączając gorączkę neutropeniczną; (nieznana) trompocytopenia, pancytopenia. Zaburzenia endokrynologiczne: (nieznana) niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) jadłowstręt; (nieznana) ciężka hiponatremia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia neurosensoryczne ze zniesieniem głębokich odruchów ścięgnistych, rzadko o ciężkim przebiegu; (często) zaburzenia neuromotoryczne, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku; (niezbyt często) ataksja stopnia; (nieznana) zespół tylnej odwracalnej encefalopatii. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia. Zaburzenia serca: (niezbyt często) niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca; (nieznana) zawał mięśnia sercowego u pacjentów z historią występowania chorób serca lub u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, kaszel; (nieznana) zatorowość płucna. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty (leczenie wspomagające, takie jak antagoniści 5HT3 (ondansetron), może zmniejszyć występowanie nudności i wymiotów, biegunka, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, zaparcia, właściwe może być zastosowanie środków przeczyszczających u pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia i/lub u pacjentów leczonych jednocześnie opioidowymi lekami przeciwbólowymi. Zaburzenia żołądka: (często) zapalenie przełyku, utrudnienie połykania; (niezbyt często) porażenna niedrożność jelita (w wyjątkowych przypadkach śmiertelna) - leczenie może być wznowione po odzyskaniu przez jelita prawidłowej motoryki; (nieznana) krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zaburzenia czynności wątroby; (nieznana) przemijające podwyższenie wyników badań czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) nadmierne wypadanie włosów (zwykle o łagodnym charakterze); (często) reakcje skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból stawów, w tym ból szczęki, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) bolesne oddawanie moczu, inne objawy ze strony układu moczowo-płciowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podań: (bardzo często) zmęczenie/złe samopoczucie, gorączka; (często) ból, w tym ból w obrębie guza, dreszcze. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie mc.; (często) zwiększenie mc. W przypadku winorelbiny w postaci konc. do sporz. roztw. do inf. zgłaszano następujące dodatkowe działania niepożądane leku: ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, ciężkie parestezje, osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia rytmu serca, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna, zapaść, dławica piersiowa, skurcz oskrzeli, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie trzustki, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej.

Przedawkowanie może powodować hipoplazję szpiku kostnego, której czasem towarzyszy zakażenie, gorączka, porażenna niedrożność jelit oraz zaburzenia czynności wątroby. Lekarz powinien podjąć odpowiednie leczenie podtrzymujące wraz z transfuzją krwi, czynnikami wzrostu i antybiotykoterapią o szerokim spektrum działania. Zaleca się uważne monitorowanie czynności wątroby. Nie jest znane antidotum na winorelbinę.

Winorelbina jest lekiem przeciwnowotworowym z rodziny alkaloidów barwinka. W przeciwieństwie do wszystkich innych alkaloidów barwinka, katarantynowy fragment cząsteczki winorelbiny został zmodyfikowany strukturalnie. Na poziomie molekularnym, wpływa na dynamiczną równowagę tubuliny w aparacie mikrotubularnym komórki. Hamuje polimeryzację tubuliny i wiąże się preferencyjnie z mikrotubulami mitotycznymi, wpływając na aksonalne mikrotubule tylko w dużych stężeniach. Indukcja spiralizacji tubuliny jest mniejsza niż pod wpływem winkrystyny. Winorelbina blokuje mitozę w fazie G2-M, powodując śmierć komórki w interfazie lub podczas następnej mitozy.

1 kaps. miękka zawiera 20 mg lub 30 mg winorelbiny w postaci winorelbiny winianu.