Dorośli. Dawkę należy indywidualizować zgodnie z profilem pacjenta i zależnie od kontroli ciśnienia krwi. Podawanie stałego skojarzenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu zaleca się zwykle po dobraniu dawki każdego składnika indywidualnie. Stosowanie produktu złożonego zawierającego ramipryl i hydrochlorotiazyd należy rozpoczynać od najmniejszej dostępnej dawki. W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać, aż do osiągnięcia docelowej wartości ciśnienia tętniczego krwi. Maks. dopuszczalna dawka dobowa wynosi 10 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu. Pacjenci leczeni diuretykami. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki moczopędne zaleca się zachowanie ostrożności, ze względu na możliwość wystąpienia hipotensji po rozpoczęciu leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania produktu złożonego zawierającego ramipryl i hydrochlorotiazyd należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania diuretyków. Jeśli nie jest możliwe przerwanie stosowania diuretyków, leczenie należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawki ramiprylu (1,25 mg/dobę) podawanego jako oddzielny lek. Zaleca się następnie, aby zmiana na początkową dawkę dobową produktu złożonego nie była większą niż 2,5 mg ramiprylu i 12,5 mg hydrochlorothiazydu. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek. Stosowanie produktu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (Cl_Cr <30 ml/min) ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek konieczne może być zmniejszenie dawek leku. U pacjentów z Cl_Cr 30-60 ml/min należy stosować wyłącznie najmniejszą dawkę produktu złożonego, po okresie monoterapii ramiprylem. Maks. dopuszczalna dawka dobowa wynosi 5 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie produktem złożonym zawierającym ramipryl i hydrochlorotiazyd należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim, a maks. dawka dobowa wynosi 5 mg ramiprylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Stosowanie produktu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku. Dawki początkowe powinny być niższe, a następnie zwiększanie dawki powinno być bardziej stopniowe, ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i osłabionych. Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci i młodzieży poniżej 18 rż. z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Zaleca się przyjmowanie produktu raz/dobę, codziennie o tej samej porze, najlepiej rano. Lek może być przyjmowany przed, podczas lub po posiłku, ponieważ pokarm nie zmienia dostępności biologicznej leku. Tabl. należy połykać w całości, popijając płynem. Tabl. nie wolno żuć ani kruszyć.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na jakikolwiek inhibitor ACE, hydrochlorotiazyd, inne diuretyki tiazydowe, sulfonamidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiomatyczny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub AIIRAs). Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym. Znaczące obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki. II i III trymestr ciąży. Karmienie piersią. Ciężkie zaburzenie czynności nerek, z Cl_Cr poniżej 30 ml/min u pacjentów niedializowanych. Istotnie klinicznie zaburzenia elektrolitowe, które mogą nasilać się pod wpływem leczenia produktem złożonym zawierającym ramipryl i hydrochlorotiazyd. Ciężkie zaburzenie czynności wątroby, encefalopatia wątrobowa. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m²).

Podczas ciąży nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, ani antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs). O ile kontynuacja leczenia inhibitorem ACE/AIIRAs nie jest niezbędna, u pacjentek planujących zajście w ciążę należy zmienić lek na inny przeciwnadcisniemowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie inhibitorami ACE/AIIRA należy niezwłocznie przerwać i, w razie wskazań, rozpocząć terapię alternatywną. Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) są zagrożeni ostrym, wyraźnym spadkiem ciśnienia krwi i pogorszeniem czynności nerek na skutek hamowania ACE. Takie ryzyko występuje zwłaszcza wówczas, gdy inhibitor ACE lub towarzyszący diuretyk podaje się po raz 1-szy, lub przy 1-szym zwiększeniu dawki. Znaczącą aktywację układu RAA można przewidzieć i w takich przypadkach niezbędny jest nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów: z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca, z istotnym hemodynamicznie utrudnieniem dopływu lub odpływu z lewej komory (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej), z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i drugą czynną nerką, z niedoborem płynów lub soli oraz u pacjentów, u których taki stan może się rozwinąć (w rym u pacjentów przyjmujących diuretyki), z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem, poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub podczas znieczulenia ogólnego środkami powodującymi hipotensję. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia, hipowolemii oraz niedoboru soli (jednakże u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć korzyści podawania płynów w stosunku do ryzyka przeciążenia objętościowego). Zaleca się przerwanie leczenia inhibitorem ACE, takim jak ramipryl, na 1 dzień przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli to możliwe. Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem serca lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia: początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego. Skojarzenie ramipryl + hydrochlorotiazyd nie jest leczeniem z wyboru w hiperaldosteronizmie pierwotnym. Jeśli jednak w takim przypadku stosuje się ramipryl + hydrochlorotiazyd, pacjent wymaga dokładnego monitorowania stężenia potasu w osoczu. Zaburzenia elektrolitowe, będące skutkiem stosowania leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, mogą spowodować encefalopatię wątrobową u pacjentów z chorobą wątroby. Czynność nerek należy oceniać przed i w trakcie leczenia korygując dawkowanie na podstawie uzyskanych wyników, zwłaszcza w 1-szych tyg. terapii. Szczególnie dokładnego monitorowania wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Podczas leczenia występuje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki lub z chorobą naczyń nerkowych, w tym u pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. U pacjentów z chorobą nerek leki tiazydowe mogą powodować mocznicę. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek może dojść do skumulowania działania substancji czynnych. W przypadku postępującego zaburzenia czynności nerek, objawiającego się wzrastającym stężeniem azotu pozabiałkowego, konieczna jest dokładna ponowna ocena leczenia, z rozważeniem odstawienia diuretyków. Należy okresowo oznaczać stężenia elektrolitów w surowicy w stosownych odstępach czasowych. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zaburzać równowagę płynów lub elektrolitów (hipokaliemia, hiponatremia i zasadowica hipochloremiczna). Stosowanie diuretyków tiazydowych może powodować hipokaliemię, jednak jednoczesne stosowanie ramiprylu może zmniejszać tak wywołaną hipokaliemię. Ryzyko hipokaliemii jest największe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z szybko wywołaną diurezą, u pacjentów otrzymujących niewłaściwe ilości elektrolitów oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy lub ACTH. 1-szy pomiar stężenia potasu w osoczu należy wykonać w ciągu 1-szego tyg. leczenia. Stwierdzona hipokaliemia wymaga skorygowania. Może wystąpić hiponatremia z rozcieńczenia. Początkowo zmniejszenie stężenia sodu może być bezobjawowe, dlatego konieczne jest regularne wykonywanie badań. Badania należy wykonywać częściej u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z marskością wątroby. Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Hiperkaliemię obserwuje się u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym preparatem. Czynnikami ryzyka hiperkaliemii są m.in. niewydolność nerek, wiek (>70 lat), niekontrolowana cukrzyca, stosowanie soli potasu, diuretyków oszczędzających potas i innych substancji czynnych zwiększających stężenie potasu w osoczu oraz stany takie jak odwodnienie, ostra niewydolność serca tub zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca i kwasica metaboliczna. Jeśli równoczesne stosowanie wspomnianych wyżej leków wydaje się potrzebne, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy. U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano występowanie zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) z późniejszą hiponatremią. U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia hiponatremii zaleca się regularne oznaczanie stężenia sodu w surowicy. Zaburzenia elektrolitowe na skutek stosowania leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, mogą spowodować encefalopatię wątrobową u pacjentów z chorobą wątroby. W przypadku encefalopatii wątrobowej należy niezwłocznie przerwać leczenie diuretykami. Hydrochlorotiazyd stymuluje wchłanianie zwrotne wapnia w cewkach nerkowych i może powodować hiperkalcemię. Może także zakłócać test czynności przytarczyc. Opisywano obrzęk naczynioruchowy u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem. Ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego może się dodatkowo zwiększyć w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptyny. W razie wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast odstawić preparat. Należy niezwłocznie rozpocząć leczenie ratunkowe. Pacjenta trzeba obserwować co najmniej 12-24 h i wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym i trwałym ustąpieniu objawów. Donoszono o obrzęku naczynioruchowym jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem. Tacy pacjenci zgłaszają się z powodu bólu brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez). Objawy obrzęku naczynioruchowego jelit ustępowały po odstawieniu inhibitorów ACE. Prawdopodobieństwo oraz nasilenie odczynów anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów, a także na inne alergeny, zwiększa się w warunkach hamowania ACE. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie leku. Rzadko obserwowano neutropenię/agranulocytozę i donoszono o hamowaniu czynności szpiku. Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów w celu wykrycia możliwej leukopenii. Częstsze wykonywanie badań kontrolnych doradza się w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u chorujących równocześnie na kolagenozę (np. chorych na toczeń rumieniowaty lub twardzinę) i u wszystkich pacjentów leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi. Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodować swoiste reakcje prowadzące do ostrej przejściowej krótkowzroczności i jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku h lub tyg. od rozpoczęcia terapii. Nieleczona jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w 1-szej kolejności polega na jak najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia wewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia chirurgicznego lub zachowawczego. Do czynników ryzyka wystąpienia jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u osób innych ras. Ramipryl, jak i inne inhibitory ACE, może mniej skutecznie obniżać ciśnienie tętnicze u osób rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Powodem jest być może większe rozpowszechnienie nadciśnienia tętniczego z niskim stężeniem reniny wśród osób z nadciśnieniem rasy czarnej. Hydrochlorotiazyd może dawać pozytywny wynik testu antydopingowego. Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi może zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą konieczne może być dostosowanie dawek insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących. Podczas stosowania leków tiazydowych może objawić się utajona cukrzyca. Stosowanie tiazydowych leków moczopędnych wiąże się ze wzrostem stężenia cholesterolu i triglicerydów. U niektórych pacjentów leczonych tiazydowymi lekami moczopędnymi może wystąpić hiperurykemia lub pojawić się dna moczanowa. Donoszono o występowaniu kaszlu podczas stosowania inhibitorów ACE. Co charakterystyczne, kaszel jest suchy, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. W rozpoznaniu różnicowym kaszlu należy brać pod uwagę kaszel wywołany inhibitorem ACE. Odczyny uczuleniowe mogą występować u pacjentów z alergią lub dychawicą oskrzelową w wywiadzie, jak też u osób bez takiego obciążenia. Donoszono o możliwości zaostrzenia lub uczynnienia tocznia rumieniowatego układowego. Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Lek zawiera laktozę. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt złożony zawierający ramipryl i hydrochlorotiazyd wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i reakcji, a tym samym stanowić ryzyko w sytuacjach wymagających szczególnej uwagi i koncentracji (np. podczas obsługiwania pojazdów lub urządzeń mechanicznych). Powyższe działania niepożądane mogą występować szczególnie na początku leczenia lub podczas zamiany leków. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn po podaniu 1-szej dawki lub po zwiększeniu dawki.

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii. Leczenie pozaustrojowe, powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializoterapia lub hemofiltracja przez niektóre błony o dużej przepuszczalności (np. poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych. Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie błony dializacyjnej innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. Sole potasu, heparyna, diuretyki oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, takrolimus, cyklosporyna): może wystąpić hiperkaliemia, dlatego konieczne jest regularne oznaczanie stężenia potasu w surowicy. Trimetoprim oraz trimetoprim w skojarzeniu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol): hiperkaliemia występowała częściej u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE jednocześnie z trimetoprimem lub z trimetoprimem w skojarzeniu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol). Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, spożycie dużej dawki alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): możliwe zwiększenie ryzyka niedociśnienia. Sympatomimetyki wazopresyjne i inne substancje (adrenalina), które mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu: zaleca się monitorowanie ciśnienia krwi. Ponadto hydrochlorotiazyd może osłabiać działanie sympatykomimetyków wazopresyjnych. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać morfologię krwi: zwiększają prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych. Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu i w ten sposób nasilać toksyczność tego leku. Stężenie litu we krwi musi być monitorowane. Równoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać ryzyko już zwiększone przez inhibitory ACE. Nie zaleca się więc kojarzenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu z litem. Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą występować objawy hipoglikemii. Hydrochlorotiazyd może natomiast osłabiać działanie leków przeciwcukrzycowych. Szczególnie ścisłe monitorowanie glikemii zaleca się więc w początkowej fazie równoczesnego stosowania leków z obu grup. NLPZ i ASA: można przewidywać osłabienie efektu przeciwnadciśnieniowego produktu. Ponadto równoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do wzrostu ryzyka pogorszenia czynności nerek oraz wzrostu kaliemii. Doustne leki przeciwzakrzepowe: działanie leków przeciwzakrzepowych może być słabsze przy równoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu. Kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna B, karbenoksolon, duże ilości preparatów z (korzenia) lukrecji, środki przeczyszczające (długotrwale stosowane) i inne leki zwiększające wydalanie potasu z moczem lub obniżające stężenie potasu w osoczu: wzrost ryzyka hipokaliemii. Preparaty naparstnicy, substancje czynne wydłużające odstęp QT i leki przeciwarytmiczne: ich działanie proarytmiczne może wzrastać, a działanie przeciwarytmiczne - słabnąć w obecności zaburzeń elektrolitowych (np. hipokaliemia, hipomagnezemia). Metylodopa: możliwość hemolizy. Kolestyramina lub inne wymienniki jonowe podawane doustnie: zmniejszenie wchłaniania hydrochlorotiazydu. Diuretyki sulfonamidowe należy przyjmować co najmniej godzinę przed takimi lekami lub 4-6 h po nich. Leki typu kurary, działające rozkurczowo na mięśnie: możliwość nasilenia i przedłużenia działania rozkurczowego. Sole wapnia i leki zwiększające stężenie wapnia w osoczu: w przypadku równoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu można się spodziewać wzrostu stężenia wapnia w surowicy; zatem tacy pacjenci wymagają ścisłego monitorowania stężenia wapnia. Karbamazepina: ryzyko hiponatremii na skutek addytywnego działania z hydrochlorotiazydem. Radiologiczne środki cieniujące zawierające jod: w przypadku odwodnienia wywołanego przez diuretyki, w tym hydrochlorotiazyd, wzrasta ryzyko wystąpienia ostrych zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza wówczas, gdy podaje się duże dawki takich środków. Penicylina: hydrochlorotiazyd wydala się w kanaliku dystalnym i zmniejsza wydalanie penicyliny. Chinina: hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie chininy. Heparyna: możliwe zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory kinazy mTOR lub wildagliptyna: u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki takie, jak inhibitory kinazy mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptyna istnieje zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność na początku leczenia.

Nie zaleca się stosowania produktu w I trymestrze ciąży. Stosowanie produktu jest przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po narażeniu zarodka na inhibitory ACE w I trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. U pacjentek planujących zajście w ciążę należy zmienić lek na inny lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa, chyba że uznaje się, że kontynuacja leczenia inhibitorem ACE jest konieczna. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE oraz, w razie konieczności, rozpocząć stosowanie innego leku. Stwierdzono, ze ekspozycja na inhibitor ACE/antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRAs) w II i III trymestrze ciąży powoduje toksyczność płodu u ludzi (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczność u noworodków (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia). W przypadku ekspozycji na inhibitor ACE od II trymestru ciąży zaleca się ultradźwiękowe badanie czynności nerek i budowy czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować w kierunku hipotensji, skąpomoczu i hiperkaliemii. Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w I trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach nie są wystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Hydrochlorotiazyd, w przypadku przedłużonej ekspozycji podczas II i III trymestru ciąży, może powodować niedokrwienie płodowo-łożyskowe i ryzyko opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto, w przypadku narażenia w okresie około porodowym, zgłaszano występowanie rzadkich przypadków hipoglikemii i trombocytopenii u noworodków. Hydrochlorotiazyd może zmniejszać objętość osocza jak również przepływ krwi przez macicę i łożysko. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy nie można zastosować żadnego innego leku. Lek jest przeciwwskazany do stosowania w czasie karmienia piersią. Ramipryl i hydrochlorotiazyd przenikają do mleka matki w takiej ilości, że prawdopodobne jest oddziaływanie na niemowlę karmione piersią w przypadku stosowania dawek terapeutycznych ramiprylu i hydrochlorotiazydu przez karmiące matki. Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią preferuje się stosowanie leków o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie w przypadku noworodków lub wcześniaków karmionych piersią. Hydrochlorotiazyd wydala się w mleku ludzkim. Przyjmowanie leków tiazydowych przez kobiety karmiące piersią było związane z osłabieniem lub nawet zatrzymaniem laktacji. Może wystąpić nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów, hipokaliemia i żółtaczka jąder podstawy mózgu. Ze względu na potencjalne występowanie ciężkich działań niepożądanych obu substancji czynnych u niemowląt karmionych piersią należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu przyjmowania leku, uwzględniając znaczenie leczenia dla matki.

Profil bezpieczeństwa skojarzenia ramiprylu z hydrochlorotiazydem obejmuje działania niepożądane występujące w związku z hipotensją i/lub hipowolemią na skutek zwiększonej diurezy. Ramipryl może powodować uporczywy suchy kaszel, zaś hydrochlorotiazyd może prowadzić do pogorszenia metabolizmu glukozy, lipidów i kwasu moczowego. Obie substancje czynne wykazują przeciwstawne działanie na stężenie potasu w osoczu. Ciężkie działania niepożądane obejmują obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, zaburzenie czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne i neutropenię/ agranulocytozę. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) zmniejszenie liczby leukocytów, erytrocytów i stężenia hemoglobiny, niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość; (nieznana) niewydolność szpiku kostnego, neutropenia, w tym agranulocytoza, pancytopenia, eozynofilia, zagęszczenie krwi na skutek hipowolemii. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne na ramipryl lub hydrochlorotiazyd, wzrost miana przeciwciał przeciwjądrowych. Zaburzenia endokrynologiczne: (nieznana) zaburzenia endokrynologiczne, zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) niewystarczająca kontrola cukrzycy, obniżenie tolerancji glukozy, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, pogorszenie dny moczanowej, zwiększenie stężenia cholesterolu i/lub triglicerydów z powodu hydrochlorotiazydu; (niezbyt często) jadłowstręt, osłabiony apetyt, hipokaliemia, nasilone pragnienie (z uwagi na zawartość hydrochlorotiazydu); (bardzo rzadko) zwiększenie stężenia potasu we krwi z powodu ramiprylu; (nieznana) hiponatremia. cukromocz, alkaloza metaboliczna, hipochloremia, hipomagnezemia, hiperkalcemia, odwodnienie z powodu hydrochlorotiazydu. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) obniżenie nastroju, apatia, niepokój, nerwowość, zaburzenia snu, w tym senność; (nieznana) splątanie, niepokój ruchowy, zaburzenia uwagi. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy; (niezbyt często) zawroty głowy, parestezje, drżenie, zaburzenia równowagi, uczucie pieczenia, zaburzenia smaku, brak smaku; (nieznana) niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny oraz przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia zdolności psychomotorycznych, omamy węchowe. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaburzenia wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek; (nieznana) widzenie na żółto, zmniejszenie łzawienia z powodu hydrochlorotiazydu, jaskra z zamkniętym kątem przesączania z powodu hydrochlortiazydu. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) szumy uszne; (nieznana) zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa, tachykardia, arytmia, kołatanie serca, obrzęki obwodowe; (nieznana) zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) niedociśnienie niedociśnienie ortostatyczne, omdlenia, nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy; (nieznana) zakrzepica w przypadku znacznego odwodnienia, zwężenie naczyń, hipoperfuzja, objaw Raynauda, zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) nieproduktywny, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli; (niezbyt często) zapalenie zatok, duszność, przekrwienie błony śluzowej nosa; (nieznana) skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, niekardiogenny obrzęk płuc z powodu hydrochlorotiazydu. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, dolegliwości żołądkowe, niestrawność, zapalenie żołądka, nudności, zaparcia, zapalenie dziąseł z powodu hydrochlorotiazydu; (bardzo rzadko) wymioty, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, biegunka, ból w górnym odcinku przewodu pokarmowego, suchość błon śluzowych w jamie ustnej; (nieznana) zapalenie trzustki (opisywano wyjątkowo rzadkie przypadki śmiertelne po zastosowaniu inhibitorów ACE), zwiększona aktywność enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, zapalenie ślinianki z powodu hydrochlorotiazydu. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zaburzenie czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększone wydalanie moczu, zwiększone stężenie mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (nieznana) pogorszenie istniejącego białkomoczu, śródmiąższowe zapalenie nerek z powodu hydrochlorotiazydu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (bardzo rzadko zakończone zgonem), wzrost aktywności enzymów wątrobowych i/lub skoniugowanej bilirubiny, kamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego z powodu hydrochlorotiazydu; (nieznana) ostra niewydolność wątroby, żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie hepatocytów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy: bardzo rzadko niedrożność dróg oddechowych z powodu obrzęku naczynioruchowego może być zakończone zgonem; łuszczycowe zapalenie skóry, nadmierne pocenie się, wysypka, w szczególności grudkowo-plamkowa, świąd, łysienie; (nieznana) martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevens-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, złuszczające zapalenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, oddzielanie się płytki paznokcia od łożyska, wysypka pęcherzykowa lub liszajowata lub wysypka na błonach śluzowych, pokrzywka, toczeń rumieniowaty układowy z powodu hydrochlorotiazydu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bóle mięśni; (nieznana) ból stawów, kurcze mięśni, osłabienie siły mięśniowej, sztywność mięśniowo-szkieletowa, tężyczka z powodu hydrochlorotiazydu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) przemijająca impotencja; (nieznana) obniżone libido, ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, astenia; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, gorączka.

Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być m.in.: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźną hipotensją, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia świadomości, w tym śpiączka, drgawki pochodzenia mózgowego, niedowłady i porażenna niedrożność jelit. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może wywołać ostre zatrzymanie moczu u pacjentów predysponowanych do takiego powikłania (np. z rozrostem gruczołu krokowego). Pacjenta należy dokładnie monitorować oraz poddać leczeniu objawowemu wspomagającemu. Stosuje się głównie detoksyfikację (płukanie żołądka, podanie środków absorbujących) i przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów α₁-adrenergicznych lub angiotensyny II (amidu angiotensyny). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.

Ramiprylat, czynny metabolit proleku - ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: konwertaza angiotensyny; kinaza II). W osoczu i tkankach enzym katalizuje konwersję angiotensyny I do aktywnej substancji zwężającej naczynia - angiotensyny II, jak również katalizuje rozpad bradykininy, aktywnego związku rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszenie wytwarzania angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń. Ponieważ angiotensyna II pobudza ponadto uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje spadek wydzielania aldosteronu. Przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE bywa słabsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskich) z nadciśnieniem tętniczym (populacja zwykle z nadciśnieniem z niskim stężeniem reniny) niż u chorych innych ras. Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tej grupy leków moczopędnych nie jest w pełni poznany. Hamują one wchłanianie zwrotne sodu i chlorków w kanaliku dystalnym. Zwiększonemu wydalaniu nerkowemu tych jonów towarzyszy wzrost diurezy (na skutek osmotycznego wiązania wody). Zwiększa się także wydalanie potasu i magnezu, natomiast zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. Mechanizmami działania obniżającego ciśnienie krwi mogą być: modyfikacja gospodarki jonami sodu, zmniejszenie ilości wody pozakomórkowej i objętości osocza, zmiana oporu naczyń nerkowych oraz osłabiona odpowiedź na noradrenalinę i angiotensynę II.

1 tabl. zawiera 2,5 mg lub 5 mg ramiprylu i 12,5 mg lub 25 mg hydrochlorotiazydu.