Monoterapia przewlekłej białaczki limfocytowej. Chlorowodorek bendamustyny w dawce 100 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 4 tyg. Monoterapia chłoniaka nieziarniczego o powolnym przebiegu opornego na rytuksymab. Chlorowodorek bendamustyny w dawce 120 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 3 tyg. Szpiczak mnogi. Chlorowodorek bendamustyny w dawce 120-150 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia, prednizon w dawce 60 mg/m² pc. dożylnie lub doustnie w dniach 1. i 4. cyklu leczenia; co 4 tyg. Leczenie należy zakończyć lub odroczyć, jeśli liczba leukocytów i/lub płytek krwi spadnie odpowiednio do wartości <3000/µl lub <75 000/µl. Czas trwania leczenia. Czas trwania leczenia zależy od wskazania i uzyskanej odpowiedzi na leczenie. Niewydolność wątroby. Dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy <1,2 mg/dl). Zaleca się zmniejszenie dawki o 30% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2 do 3,0 mg/dl). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dl). Niewydolność nerek: dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczności dostosowywania dawki u pacjentów, u których Cr_Cl jest większy niż 10 ml/min. Doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone. Dzieci i młodzież. Brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku.

Podczas przygotowywania produktu leczniczego należy unikać jego wdychania, kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi (należy nosić rękawiczki i odzież ochronną). Zanieczyszczone części ciała należy dokładnie umyć wodą z mydłem, oczy należy przemyć roztw. soli fizjologicznej. W miarę możliwości zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym blacie (pod nawiewem laminarnym) z nieprzepuszczalną dla płynów jednorazową folią absorbcyjną. Kobiety w ciąży nie powinny przygotowywać cytostatyków. Proszek do sporządzania koncentratu roztw. do inf. należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć roztw. chlorku sodu do wstrzyk. o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), a następnie podać w inf. dożylnej. Należy stosować techniki aseptyczne. 1. Rekonstytucja: zawartość każdej fiol. produktu leczniczego, zawierającej 25 mg bendamustyny chlorowodorku, należy rozpuścić w 10 ml wody do wstrzyk. przez wstrząsanie. Zawartość każdej fiol. produktu leczniczego, zawierającej 100 mg bendamustyny chlorowodorku, należy rozpuścić w 40 ml wody do wstrzyk. przez wstrząsanie. Rozpuszczony koncentrat zawiera 2,5 mg chlorowodorku bendamustyny w 1 ml i ma postać przejrzystego, bezbarwnego do jasnożółtego roztw. 2. Rozcieńczanie: po uzyskaniu przejrzystego koncentratu (zazwyczaj po 5-10 minutach), całkowitą zalecaną dawkę produktu leczniczego należy rozcieńczyć 0,9% roztw. NaCl do uzyskania ostatecznej objętości ok. 500 ml. Preparat należy rozcieńczać 0,9% roztw. NaCl, a nie jakimkolwiek innym roztw. do wstrzyk. 3. Podanie: roztw. należy podawać w inf. dożylnej przez 30-60 minut. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl). Żółtaczka. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego i znaczne zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów i/lub płytek krwi odpowiednio do wartości < 3000/µl lub < 75 000/µl). Poważny zabieg chirurgiczny w okresie krótszym niż 30 dni od rozpoczęcia leczenia. Zakażenia, w szczególności przebiegające z leukocytopenią. Szczepienie przeciw żółtej febrze.

Podczas badań klinicznych często występowały reakcje związane z infuzją bendamustyny. Objawy są zazwyczaj łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po 1-szym cyklu leczenia należy zapytać pacjentów o objawy wskazujące na wystąpienie reakcji spowodowanych inf. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z inf., podczas kolejnych cykli leczenia należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegających wystąpieniu ciężkich reakcji, tj.: podanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i glikokortykosteroidów. Pacjentom, u których wystąpił trzeci lub wyższy stopień reakcji nadwrażliwości, zazwyczaj nie podawano ponownie produktu leczniczego. U pacjentów leczonych bendamustyną może wystąpić mielosupresja. W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem należy przynajmniej raz w tyg. kontrolować liczbę leukocytów, płytek krwi, stężenie hemoglobiny i liczbę neutrofili. Zalecana liczba leukocytów i/lub płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia wynosi odpowiednio > 4000/µl lub > 100 000/µl. Odnotowano wystąpienie zakażeń, w tym zapalenia płuc i posocznicy. W rzadkich przypadkach zakażenie prowadziło do hospitalizacji, wstrząsu septycznego i zgonu. Pacjenci z neutropenią i/lub limfopenią, poddani leczeniu bendamustyną, są bardziej podatni na zakażenia. Pacjenci z mielosupresją, wywołaną bendamustyną, powinni zostać uprzedzeni o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. Odnotowano wystąpienie odczynów skórnych, tj.: wysypka, toksyczne reakcje skórne i osutka pęcherzowa. Niektóre odczyny wystąpiły po podaniu bendamustyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, zatem ich dokładny związek przyczynowo-skutkowy nie jest pewny. Jeśli odczyny skórne wystąpią, mogą postępować i nasilać się w przypadku dalszego leczenia. W przypadku nasilenia się odczynów skórnych, leczenie produktem leczniczym należy wstrzymać lub przerwać. W przypadku podejrzenia, że wystąpienie ciężkich odczynów skórnych ma związek z bendamustyną, leczenie należy przerwać. W przypadku leczenia produktem leczniczym należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi i stosować suplementację potasu, gdy jego stężenie zmniejszy się poniżej 3,5 mEq/l. Należy wykonać badanie EKG. Można podawać leki przeciwwymiotne, jako objawowe leczenie nudności i wymiotów. W badaniach klinicznych odnotowano wystąpienie zespołu rozpadu guza związanego z leczeniem bendamustyną. Jego początek pojawia się w ciągu 48 h od podania 1-szej dawki bendamustyny i bez odpowiedniego postępowania może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i zgonu. Środki zapobiegawcze obejmują zapewnienie odpowiedniego stanu nawodnienia, dokładny monitoring parametrów biochemicznych krwi, a w szczególności stężenia potasu i kwasu moczowego. Można rozważyć zastosowanie allopurynolu w trakcie 1-szych 1-2 tyg. leczenia bendamustyną, nie jest to jednak uznane za rutynowe postępowanie. Zgłoszono jednak kilka przypadków wystąpienia zespołu Stevens-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka po jednoczesnym podaniu bendamustyny i allopurynolu. Bendamustyna wykazuje działanie teratogenne i mutagenne. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni podejmować prób poczęcia dziecka w trakcie leczenia oraz przez 6 m-cy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia powinni zasięgnąć porady na temat przechowywania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności. Podanie pozanaczyniowe powinno być natychmiast przerwane. Należy wycofać igłę po krótkiej aspiracji. Następnie należy schłodzić okolice objęte wynaczynieniem. Ramię należy unieść. Brak wyraźnych korzyści wynikających z dodatkowego leczenia, na przykład z zastosowaniem kortykosteroidów.

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Podczas podawania bendamustyny z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania bendamustyny i/lub jednocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia pogarszający ogólny stan zdrowia lub zaburzający czynność szpiku kostnego pacjenta może nasilić toksyczność bendamustyny. Skojarzenie bendamustyny z cyklosporyną lub takrolimusem może prowadzić do nasilenia immunosupresji z ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywe wirusy oraz zwiększenie ryzyka zakażeń mogących prowadzić do zgonu. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba podstawowa powoduje immunosupresję. Bendamustyna metabolizowana jest z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Z tego powodu istnieje możliwość wystąpienia interakcji z inhibitorami CYP 1A2, tj.: fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir, cymetydyna.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji przed i podczas stosowania produktu leczniczego. Mężczyźni nie powinni podejmować prób poczęcia dziecka podczas stosowania produktu leczniczego oraz przez 6 m-cy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem stosowania bendamustyny zaleca się zasięgnięcie porady na temat przechowywania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności wywołanej produktem leczniczym. Brak wystarczających danych na temat stosowania bendamustyny u kobiet w okresie ciąży. W badaniach nieklinicznych bendamustyna powodowała obumarcie zarodka i płodu, wykazywała działanie teratogenne i genotoksyczne. Preparat nie powinien być stosowany w okresie ciąży o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy poinformować kobietę w okresie ciąży o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeżeli leczenie produktem leczniczym jest bezwzględnie konieczne w okresie ciąży lub gdy pacjentka zaszła w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować ją o ryzyku dla nienarodzonego dziecka i pozostawać pod ścisłą opieką lekarską. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Nie wiadomo, czy bendamustyna przenika do mleka, dlatego jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu leczniczego.

Najczęstsze działania niepożądane bendamustyny to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje nadwrażliwości), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia; (rzadko) posocznica; (bardzo rzadko) pierwotne atypowe zapalenie płuc. Nowotwory łagodne, złośliwe i niedokładnie określone: (często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) leukopenia, trombocytopenia; (często) krwotok, niedokrwistość, neutropenia; (bardzo rzadko) hemoliza. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość; (rzadko) reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekomo-anafilaktyczne; (bardzo rzadko) wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego: (często) bezsenność; (rzadko) senność, bezgłos; (bardzo rzadko) zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu. Zaburzenia serca: (często) zaburzenia czynności serca, takie jak kołatanie, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu; (niezbyt często) wysięk do osierdzia; (bardzo rzadko) tachykardia, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze; (rzadko) ostra niewydolność krążenia; (bardzo rzadko) zapalenie żył. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zaburzenia czynności płuc; (bardzo rzadko) zwłóknienie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty; (często) biegunka, zaparcie, zapalenie jamy ustnej; (bardzo rzadko) krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) łysienie, zaburzenia skórne; (rzadko) rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka plamisto-grudkowa, nadmierne pocenie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) brak miesiączki; (bardzo rzadko) bezpłodność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) niewydolność wątroby. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zapalenie błon śluzowych, osłabienie, gorączka; (często) ból, dreszcze, odwodnienie, brak łaknienia; (bardzo rzadko) niewydolność wielonarządowa. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie stężenia hemoglobiny zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika; (często) zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, hipokaliemia. Zgłoszono niewielką liczbę przypadków wystąpienia zespołu Stevens-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka u pacjentów otrzymujących bendamustynę w skojarzeniu z allopurynolem lub z allopurynolem i rytuksymabem. Stosunek CD4/CD8 może ulec zmniejszeniu. Obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów. Ryzyko zakażenia (np. wirusem półpaśca) u pacjentów z immunosupresją może ulec zwiększeniu. Zgłoszono pojedyncze przypadki wystąpienia martwicy po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, zespołu rozpadu guza i anafilaksji. Istnieją zgłoszenia na temat wystąpienia nowotworów wtórnych, w tym zespołu mielodysplastycznego, chorób mieloproliferacyjnych, ostrej białaczki szpikowej i raka odoskrzelowego. Nie ustalono ich związku z stosowaniem bendamustyny. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych - patrz ChPL.

Podczas podawania bendamustyny w 30 minutowej inf. dożylnej co 3 tyg., maks. tolerowana dawka wynosiła 280 mg/m² pc. Zaburzenia serca stopnia 2. w klasyfikacji CTC z odpowiadającymi im zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za zaburzenia ograniczające dawkę. W kolejnym badaniu, w którym bendamustynę podawano w 30 minutowej inf. dożylnej 1. i 2. dnia co 3 tyg., maks. tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m² pc. Trombocytopenia 4. stopnia stanowiła toksyczność ograniczającą dawkę. W tym schemacie kardiotoksyczność nie ograniczała dawki. Nie istnieje swoista odtrutka. Skutecznymi sposobami ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być przeszczep szpiku kostnego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (płytki, koncentrat czerwonokrwinkowy) lub podanie krwiotwórczych czynników wzrostu. Bendamustyna i jego metabolity są usuwane z organizmu w procesie dializy tylko w niewielkim stopniu.

Bendamustyna jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowym działaniu. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze polega przede wszystkim na tworzeniu wiązań krzyżowych w pojedynczej i podwójnej nici DNA na drodze alkilacji. W wyniku tego dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy DNA i jego naprawy. Skuteczność przeciwnowotworową bendamustyny wykazano w kilku badaniach in vitro z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (rak piersi, niedrobnokomórkowy i drobnokomórkowy rak płuc, rak jajnika i różne typy białaczki) i w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc).

1 fiol. zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku. 1 fiol. zawiera 100 mg bendamustyny chlorowodorku. 1 ml koncentratu zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku po rozpuszczeniu.