Tętnicze nadciśnienie płucne. Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym oraz w jego trakcie. Dorośli. U pacjentów dorosłych, leczenie produktem należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg 2x/dobę przez 4 tyg., następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg 2x/dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia produktem po przerwaniu leczenia. Dzieci i młodzież. Dane farmakokinetyczne u dzieci wykazały, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku 1-15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki bozentanu do poziomu powyżej 2 mg/kg mc. ani po zwiększeniu częstości dawkowania z 2. x/dobę do 3. x /dobę. Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie tych danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN), nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Nie należy stosować produktu leczniczego u dzieci o mc. <31 kg, należy zastosować wówczas alternatywny produkt leczniczy zawierający bozentan. Postępowanie w przypadkach klinicznego pogorszenia TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-min testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania produktu przez co najmniej 8 tyg. (dawki docelowej przez co najmniej 4 tyg.), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tyg. leczenia produktem leczniczym, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4-8 tyg. leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia produktem (np. po kilku m-cach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną 2x/dobę dawkę 125 mg produktu leczniczego, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych 2x/dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki. Przerwanie stosowania produktu leczniczego. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania produktu leczniczego u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3-7 dni). W okresie odstawiania produktu leczniczego zaleca się intensywniejsze kontrolowanie stanu pacjenta. W przypadku podjęcia decyzji o zakończeniu leczenia produktem, należy go odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców. Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym oraz w jego trakcie. Dorośli. Stosowanie produktu leczniczego należy rozpocząć od dawki 62,5 mg 2x /dobę przez 4 tyg., a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg 2x /dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia produktem leczniczym po przerwaniu leczenia. Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 m-cy. Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. Wymagana jest staranna ocena stosunku korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu. Dzieci i młodzież. Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku <18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u dzieci z tym schorzeniem. Zaburzenia czynności wątroby. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki). Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat.

Tabletki należy przyjmować doustnie, rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha. Wartości początkowe aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i/lub aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż trzykrotna wartość górnej granicy normy. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest jeszcze znane. Preparat jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia produktem u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Bopaho może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym nie mogą stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym w postaci doustnej, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów) jako jedynej metody antykoncepcji, lecz muszą stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, jaka skuteczna metoda antykoncepcji powinna być stosowana u pacjentki, należy rozważyć konsultację u ginekologa. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia produktem oraz zważywszy na ryzyko znacznego nasilenia nadciśnienia płucnego w okresie ciąży, zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego w czasie leczenia produktem, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Nie wiadomo, czy bozentan przenika do mleka ludzkiego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia produktem.

Bozentan podawano zdrowym ochotnikom w pojedynczej dawce do 2400 mg i pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 m-ce. Najczęściej występującym zdarzeniem niepożądanym były łagodny do umiarkowanego ból głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego wspomagania układu sercowo-naczyniowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg produktu leczniczego przyjętego przez nastolatka. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak: nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i niewyraźne widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 h z zastosowaniem wspomagania ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.

Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A jak i B (ETA i ETB). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca.