Leczenie pretomanidem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w leczeniu gruźlicy wielolekoopornej. Pretomanid należy podawać stosując leczenie bezpośrednio nadzorowane (ang. DOT) lub zgodnie z lokalną praktyką. Zalecana dawka to 200 mg (1 tabl.) pretomanidu raz/dobę przez 26 tyg. U pacjentów, u których po 26 tyg. nie wystąpiła odpowiednia odpowiedź na leczenie można rozważyć wydłużenie czasu trwania leczenia. Każdy przypadek należy rozważyć indywidualnie. Pretomanid należy podawać wyłącznie w skojarzeniu z bedakiliną (400 mg raz/dobę przez 2 tyg., a następnie 200 mg 3x/tydz. [z co najmniej 48-h odstępem między dawkami] doustnie przez łącznie 26 tyg.) i linezolidem (1200 mg/dobę doustnie przez maks. 26 tyg.). Należy zapoznać się z treścią druków informacyjnych bedakiliny i linezolidu, aby uzyskać dodatkowe informacje o stosowaniu tych produktów leczniczych. Ponadto informacje dotyczące modyfikacji dawki linezolidu, wprowadzone podczas badania klinicznego Nix-TB opisano w ChPL. Przerywanie schematu leczenia pretomanidem, bedakiliną i linezolidem. W razie przerwania stosowania bedakiliny lub pretomanidu z jakiegokolwiek powodu, należy przerwać stosowanie całego skojarzonego schematu leczenia. W razie zaprzestania stosowania linezolidu podczas pierwszych czterech kolejnych tyg. leczenia, należy przerwać stosowanie całego skojarzonego schematu leczenia. W razie przerwania stosowania linezolidu po upływie pierwszych 4 kolejnych tyg. leczenia, można kontynuować schemat leczenia stosując tylko bedakilinę i pretomanid. Pominięcie dawek. Wszystkie pominięte dawki pretomanidu i bedakiliny należy przyjąć na koniec leczenia. Nie należy przyjmować na koniec leczenia dawek linezolidu pominiętych z powodu działań niepożądanych. Należy zapoznać się z treścią druków informacyjnych bedakiliny i linezolidu, aby uzyskać dodatkowe informacje o stosowaniu tych produktów leczniczych. Czas trwania leczenia. Łączny czas trwania leczenia pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem wynosi 26 tygi. Dane dotyczące dłuższego czasu trwania leczenia są ograniczone. U pacjentów, u których po 26 tyg. nie wystąpiła odpowiednia odpowiedź na leczenie można rozważyć wydłużenie czasu trwania leczenia. Każdy przypadek należy rozważyć indywidualnie. Pacjenci w podeszłym wieku. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania pretomanidu u pacjentów w podeszłym wieku. W związku z tym nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Podanie doustne. Pretomanid należy przyjmować z jedzeniem. Tabl. należy połykać popijając wodą.

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne nitroimidazole lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu w skojarzeniu z produktami leczniczymi innymi niż bedakilina i linezolid w ramach zalecanego schematu dawkowania. W związku z tym pretomanidu nie należy stosować w ramach żadnego innego schematu leczenia. Podczas stosowania schematu leczenia składającego się z pretomanidu, bedakiliny i linezolidu może wystąpić hepatotoksyczność. Należy monitorować wyniki badań laboratoryjnych dotyczących czynności wątroby. Podczas stosowania schematu leczenia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy unikać spożywania alkoholu i hepatotoksycznych produktów leczniczych (w tym suplementów ziołowych) innych niż określone we wskazaniu. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, tkliwość wątroby i powiększenie wątroby) należy zastosować odpowiednie leczenie. Wyniki badań laboratoryjnych (AlAT], AspAT, fosfataza zasadowa i bilirubina) należy monitować w momencie rozpoczęcie leczenia oraz co najmniej raz w tyg. podczas pierwszego m-ca leczenia, co drugi tydzień podczas 2. m-ca, a następnie raz/m-ąc podczas leczenia oraz zgodnie z potrzebami. W razie wystąpienia objawów wskazujących na wystąpienie lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, należy przeprowadzić badanie na obecność wirusowego zapalenie wątroby i przerwać stosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na wątrobę. Leczenie całym schematem należy przerwać w następujących przypadkach: wzrost aktywności aminotransferaz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej większym niż 2 razy górna granica normy. Wzrost aktywności aminotransferazy większy niż 8 razy górna granica normy. Wzrost aktywności aminotransferazy większy niż 5 razy górna granica normy utrzymujący się dłużej niż 2 tyg. Po unormowaniu aktywności enzymów wątrobowych i objawów klinicznych leczenie można ponownie rozpocząć prowadząc ścisłe monitorowanie. Konieczna może być modyfikacja lub przerwanie dawkowania linezolidu podczas terapii, aby wdrożyć leczenie znanych objawów toksyczności spowodowanych linezolidem. Poniższe zalecenia odzwierciedlają procedury zastosowane w badaniu Nix-TB. U pacjentów otrzymujących linezolid w ramach skojarzonego schematu leczenia należy monitorować wyniki morfologii krwi co najmniej na początku leczenia, po 2 tyg., a następnie co m-ąc. Wartości parametrów hematologicznych są zmienne podczas każdego oznaczania, a obniżone wartości należy oceniać w kontekście ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Można rozważyć zastosowanie się do poniższych wytycznych, jeśli zmniejszenie wartości parametrów krwi jest prawdopodobnie spowodowane przez linezolid. W poniższych sytuacjach można rozważyć przerwanie stosowania lub zmniejszenie dawki linezolidu. Niedokrwistość - jeśli stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 80 g/l lub stężenie odnotowane na początku leczenia zmniejszy się o więcej niż 25%. Leukopenia - jeśli bezwzględna liczba neutrofili (ANC) spadnie poniżej 0,75 × 10⁹/l lub istotnie poniżej liczby odnotowanej w punkcie wyjściowym. Przed podjęciem dalszych decyzji należy potwierdzić wynik ponownie oznaczając liczbę ANC, ponieważ bezwzględna liczba neutrofili może wykazywać wahania dobowe i inne. Małopłytkowość - jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 50 × 10⁹/l lub istotnie poniżej liczby w punkcie wyjściowym. Najlepsze postępowanie to powtórzenie badania przed podjęciem dalszych decyzji. Po zaobserwowaniu poprawy mielosupresji należy rozważyć ponowne włączenie linezolidu stosując początkową dawkę lub połowę początkowej dawki. Neuropatia obwodowa związana z linezolidem jest zwykle odwracalna lub ustępuje po przerwaniu stosowania, zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu stosowania linezolidu. Po zaobserwowaniu poprawy neuropatii obwodowej można rozważyć ponowne włączenie linezolidu stosując początkową dawkę lub połowę początkowej dawki. W badaniu Nix-TB częstość przerywania/zmniejszania dawki/zaprzestania stosowania linezolidu ze względu na neuropatię obwodową stale wzrastała po upływie około 2 m-cy leczenia do zakończenia leczenia. Wszystkich pacjentów otrzymujących skojarzony schemat pretomanidu, bedakiliny i linezolidu należy monitorować pod kątem objawów dotyczących wzroku. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń wzroku należy przerwać stosowanie linezolidu i niezwłocznie przeprowadzić badanie okulistyczne, aby ocenić czy występują objawy przedmiotowe neuropatii nerwu wzrokowego. Kwasica mleczanowa jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. U pacjentów, u których występują nawracające nudności lub wymioty należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę medyczną, w tym ocenę stężenia wodorowęglanu i kwasu mlekowego, oraz rozważyć przerwanie stosowania linezolidu. Po ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych kwasicy mleczanowej można ponownie rozpocząć leczenie linezolidem stosując mniejszą dawkę i prowadząc ścisłe monitorowanie. Podczas stosowania skojarzonego schematu pretomanidu, bedakiliny i linezolidu zgłaszano występowanie wydłużenia odstępu QT. Wydłużenie odstępu QT jest znanym działaniem niepożądanym bedakiliny. Wydaje się, że bedakilina w skojarzeniu z pretomanidem powoduje większe, niż przewidywane podczas stosowania samej bedakiliny, wydłużenie odstępu QT. Nie określono jednak w pełni wpływu pretomanidu. Należy przeprowadzić badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz/m-ąc podczas leczenia skojarzonym schematem pretomanidu, bedakiliny i linezolidu. Należy oznaczyć stężenie potasu, wapnia i magnezu w surowicy w punkcie wyjściowym, a w razie uzyskania nieprawidłowych wartości, przywrócić je do normy. W razie wykrycia wydłużenia odstępu QT należy monitorować stężenie elektrolitów. Ryzyko wydłużenia odstępu QT jest większe w poniższych przypadkach: częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes w wywiadzie, wrodzony zespół długiego odstępu QT w wywiadzie pacjenta lub rodzinnym, niedoczynność tarczycy w wywiadzie lub obecnie, występowanie bradyarytmii, niewydolność serca lub znana strukturalna choroba serca, odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) >450 ms (potwierdzony powtórnym badaniem elektrokardiograficznym) lub stężenie wapnia, magnezu lub potasu w surowicy poniżej dolnej granicy normy. W razie wystąpienia u pacjenta klinicznie istotnych, komorowych zaburzeń rytmu serca lub odstępu QTcF większego niż 500 ms (potwierdzonego powtórnym badaniem EKG) należy zaprzestać stosowania całego schematu pretomanidu, bedakiliny i linezolidu. W razie wystąpienia omdlenia należy przeprowadzić badanie EKG w celu wykrycia wydłużenia odstępu QT. Nie określono ryzyka wydłużenia odstępu QT związanego ze skojarzonym schematem w dawkach większych niż terapeutyczne. Ryzyko może być większe w razie zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na pretomanid. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującymi problemami dziedzicznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/tabl., to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pretomanid może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących pretomanid zgłaszano zawroty głowy. Zgłaszano również przypadki zaburzeń wzroku. Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Pretomanid jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4. W związku z tym ekspozycja na pretomanid może być mniejsza podczas jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4. W badaniach interakcji dawek wielokrotnych pretomanidu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny lub efawirenzu, AUC_0-24h pretomanidu zmniejszyło się o odpowiednio 66% lub 35%. Należy unikać skojarzonego, regularnego stosowania pretomanidu z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 (np. efawirenz, etrawiryna, ryfamycyny, w tym ryfampicyna, ryfapentyna i ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, zioło dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) ze względu na możliwość zmniejszenia działania terapeutycznego pretomanidu w wyniku zmniejszonej ekspozycji ogólnoustrojowej. W badaniu interakcji dawek wielokrotnych pretomanidu z dawkami wielokrotnymi lopinawiru wzmocnionego rytonawirem, AUC_0-24h pretomanidu zmniejszyło się o 17%. Wykazano, że pretomanid jest induktorem CYP2C8 w warunkach in vitro, nie wykazano natomiast jednoznacznie indukowania aktywności CYP2C9 i 2C19 przez pretomanid. Nie można wykluczyć indukcji w warunkach in vivo, ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych. W razie jednoczesnego podawania pretomanidu z substratami CYP2C8, 2C9 i 2C19, np. paklitakselem, warfaryną, mefenytoiną, lekarze przepisujący lek i pacjenci powinni zwracać uwagę na potencjalnie zmniejszoną skuteczność tych substratów. Wpływ na substraty OAT3, OATP1B3, P-gp i BCRP. Pretomanid jest inhibitorem transportera OAT3 w warunkach in vitro, co może prowadzić do zwiększonego stężenia produktów leczniczych, które są substratami OAT3 i może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych tych produktów leczniczych. W razie jednoczesnego stosowania pretomanidu z produktami leczniczymi, które są substratami OA3 (np. metotreksat, benzylopenicylina, indometacyna, cyprofloksacyna) należy prowadzić obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych produktów leczniczych będących substratami OAT3 oraz jeśli zajdzie taka potrzeba, rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych będących substratami OAT3. Wykazano, że pretomanid jest inhibitorem BCRP, OATP1B3 i P-gp w warunkach in vitro. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania tych interakcji. W związku z tym nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie pretomanidu z wrażliwymi substratami OATP1B3 (np. walsartan, statyny), substratami BCRP (np. rozuwastatyna, prazosyna, gliburyd, sulfasalazyna) i substratami P-gp (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu, werapamil) może zwiększyć ich ekspozycję. Jeśli pretomanid jest podawany jednocześnie z substratami OATP1B3, BCRP lub P-gp, należy prowadzić obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych leku związanych z jednocześnie podawanym produktem leczniczym.

Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania pretomanidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu. Pretomanid należy stosować w okresie ciąży tylko, jeśli uważa się, że korzyści dla pacjentki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy pretomanid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie pretomanidu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pretomanidu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Nie ma dostępnych danych u ludzi dotyczących wpływu pretomanidu na płodność. Podanie doustne pretomanidu powodowało istotnie zmniejszoną płodność u samców szczurów.

Działania niepożądane, które najczęściej występowały podczas leczenia pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem, są następujące: nudności (36%), wymioty (28%) i zwiększenie aktywności transaminaz (21%). Neuropatia obwodowa i niedokrwistość, które są znanymi działaniami niepożądanymi linezolidu, wystąpiły odpowiednio u 81% i 37% pacjentów. Nudności, wymioty i zwiększenie aktywności transaminaz są możliwymi działaniami niepożądanymi wszystkich trzech produktów leczniczych wchodzących w skład schematu. Należy zapoznać się z treścią ChPL bedakiliny i linezolidu, aby uzyskać więcej informacji o działaniach niepożądanych tych produktów leczniczych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zakażenie grzybicze, kandydoza jamy ustnej, zakażenie grzybicze jamy ustnej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość; (często) leukopenia, neutropenia, małopłytkowość; (niezbyt często) limfopenia, pancytopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszony apetyt; (często) hipoglikemia, kwasica mleczanowa; (niezbyt często) kwasica, odwodnienie, hipokalcemia, hipowolemia, hipomagnezemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność; (niezbyt często) lęk, depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia obwodowa, ból głowy; (często) zaburzenia smaku, zawroty głowy. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia wzroku, podrażnienie oka, ból oka, neuropatia nerwu wzrokowego; (niezbyt często) zaburzenia soczewki oka, suche oko, świąd oka, obrzęk oka, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, starczowzroczność. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) głuchota. Zaburzenia serca: (niezbyt często) kołatanie serca, tachykardia zatokowa. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) kaszel, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty, niestrawność, ból brzucha; (często) zapalenie błony śluzowej żołądka, biegunka, zaparcie, choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki; (niezbyt często) wzdęcie brzucha, zespół pieczenia jamy ustnej, wymioty krwawe. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności transaminazy; (często) hiperbilirubinemia , powiększenie wątroby; (niezbyt często) żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) trądzik, świąd, wysypka; (często) suchość skóry, alopecja, alergiczne zapalenie skóry; (niezbyt często) hiperpigmentacja skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśniowo-szkieletowy; (często) skurcze mięśni; (niezbyt często) sztywność mięśniowo-szkieletowa. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenia erekcji, metrorrhagia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, astenia; (niezbyt często) złe samopoczucie ogólne. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności γ-glutamylotr anspeptydazy, zwiększenie stężenia amylazy; (często) wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia lipazy; (niezbyt często) obecność albuminy w moczu, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia izoenzymu MB kinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny. W badaniu Nix-TB, w którym 109 pacjentów leczono pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem, u 21% pacjentów wystąpiło działanie niepożądane w postaci zwiększonej aktywności transaminaz (bardzo często). Z wyjątkiem jednego pacjenta, który zmarł w wyniku zapalenia płuc i posoczniczy, u wszystkich pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności transaminaz, można było kontynuować lub ponownie rozpocząć leczenie po jego przerwaniu oraz ukończyć cały cykl leczenia. Wydłużenie odstępu QT jest znanym działaniem niepożądanym bedakiliny. Wydaje się, że bedakilina w skojarzeniu z pretomanidem powoduje większe, niż przewidywane podczas stosowania samej bedakiliny, wydłużenie odstępu QT. Nie określono jednak w pełni wpływu pretomanidu. W badaniu Nix-TB wydłużenie odstępu QT wystąpiło u 6 pacjentów (5,5%, często). Podczas całego badania Nix-TB u żadnego pacjenta nie odnotowano wynikającego z leczenia wydłużenia odstępu QTcF powyżej 480 ms. U jednego pacjenta odnotowano zmianę od punktu wyjściowego w QTcF powyżej 60 ms. Mielosupresja jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. W badaniu Nix-TB niedokrwistość, która była najczęstszym działaniem niepożądanym z zakresu cytopenii układu krwiotwórczego przypisywanym linezolidowi, wystąpiła u 37% (bardzo często) pacjentów. Większość cytopenii występowało po 2 tygodniach leczenia. Łącznie u trzech pacjentów wystąpiły cytopenie określone jako ciężkie: neutropenia u 1 pacjenta i niedokrwistość u 2 pacjentów. Wszystkie 3 ciężkie zdarzenia niepożądane prowadziły do przerwania stosowania linezolidu lub przerwania stosowania pretomanidu, bedakiliny i linezolidu oraz wszystkie ustąpiły. Neuropatia obwodowa jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. W badaniu Nix-TB neuropatia obwodowa wystąpiła u 81% pacjentów (bardzo często). Większość działań niepożądanych wystąpiło po 8 tyg. leczenia i prowadziło do przerwania dawkowania, zmniejszenia dawki lub zaprzestania stosowania linezolidu. Żadne z działań niepożądanych związanych z neuropatią obwodową nie prowadziło do zaprzestania stosowania całego schematu leczenia stosowanego w badaniu. Neuropatia nerwu wzrokowego jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. W badaniu Nix-TB neuropatia nerwu wzrokowego wystąpiła u dwóch pacjentów (2%, często); w obu przypadkach po 16 tyg. leczenia. Oba przypadki były ciężkie z potwierdzoną badaniem siatkówki neuropatią nerwu wzrokowego/zapaleniem nerwu wzrokowego i prowadziły do przerwania stosowania linezolidu. Oba działania niepożądane ustąpiły.

Nie ma żadnego doświadczenia dotyczącego ostrego przedawkowania pretomanidu. W razie celowego lub przypadkowego przedawkowania należy podjąć ogólne środki mające na celu podtrzymywanie podstawowych czynności życiowych, w tym monitorowanie parametrów życiowych i EKG.

Uważa się, że mechanizm działania pretomanid obejmuje hamowanie syntezy lipidów w ścianie komórkowej w warunkach tlenowych i generowanie reaktywnych form tlenu w warunkach beztlenowych. Redukcyjna aktywacja pretomanidu przez nitroreduktazę prątkową zależną od deazaflawyny (F420) jest niezbędna do aktywności w warunkach tlenowych i beztlenowych.

1 tabl. zawiera 200 mg pretomanidu.