Uwagi ogólne. Nie należy podawać produktu jednocześnie z inhibitorem ACE lub z antagonistą receptora angiotensyny II (ang. ARB). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu przez co najmniej 36 h od przerwania leczenia inhibitorem ACE ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE. Walsartan zawarty w produkcie ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabl. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Niewydolność serca u dorosłych. Zalecana dawka początkowa produktu to 1 tabl. 49 mg/51 mg podawana 2x/dobę, z wyjątkiem opisanych niżej sytuacji. Po 2-4 tyg. dawkę tę należy podwoić do dawki docelowej, czyli 1 tabl. 97 mg/103 mg podawanej 2x/dobę, w zależności od tolerancji pacjenta. Jeśli u pacjenta wystąpią problemy z tolerancją leku (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] ≤95 mmHg, objawy niedociśnienia, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie jednocześnie podawanych leków, czasowe obniżenie dawki lub przerwanie podawania produktu. W badaniu PARADIGM-HF produkt był podawany w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w niewydolności serca, zamiast inhibitora ACE lub innego ARB. Doświadczenie u pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB lub przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych jest ograniczone, dlatego u tych pacjentów zaleca się dawkę początkową 24 mg/26 mg 2x/dobę i powolne zwiększanie dawki (podwajanie dawki co 3-4 tyg.). Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,4 mmol/l lub z SBP <100 mmHg. U pacjentów z SBP ≥100 do 110 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej 24 mg/26 mg 2x/dobę. Niewydolność serca u dzieci. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie 2x/dobę. Dawkę należy zwiększać co 2-4 tyg. aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta. Produkt nie jest odpowiedni dla dzieci o mc. mniejszej niż 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest produkt w postaci granulatu; szczegóły, patrz ChPL. U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB bądź przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych zaleca się zastosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o mc. od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się dawkę początkową wynoszącą 0,8 mg/kg mc. 2x/dobę (podawaną w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia standardowej dawki początkowej zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki i dostosowywać ją co 3-4 tyg. Na przykład dziecko o mc. 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg x 0,8 mg/kg mc.) 2x/dobę, podawanej w postaci granulatu. Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kaps. dawka ta odpowiada 2 kaps. po 6 mg/6 mg sakubitrylu/walsartanu podawanym 2x/dobę. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub z SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku dawka leku powinna być dostosowana do stanu czynnościowego nerek. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m²). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. Ponieważ doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) jest ograniczone, produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o mc. od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. 2x/dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tyg. Brak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh). Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AspAT/AlAT powyżej 2-krotności górnej granicy normy jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o mc. od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. 2x/dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tyg. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci poniżej 1. rż., brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Produkt leczniczy może być podawany z pokarmem lub bez. Tabl. należy połykać popijając szklanką wody.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE. Produktu leczniczego nie wolno stosować do 36 h od zakończenia terapii inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub ARB. Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza. II lub III trymestr ciąży.

Leczenie skojarzone produktem leczniczym z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym do 36 h od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 h od zażycia ostatniej dawki produktu leczniczego. Nie zaleca się leczenia skojarzonego produktem leczniczym z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren. Leczenie skojarzone produktem leczniczym z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m2). Produkt leczniczy zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem zawierającym ARB. Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie ≥100 mm Hg. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP <100 mm Hg. U pacjentów leczonych produktem leczniczym podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia, zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki produktu leczniczego należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego. Należy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy skorygować niedobór sodu i/lub płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia. Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe. Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m²) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia. Brak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie produktu leczniczego w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Stosowanie produktu leczniczego może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania NLPZ. Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l. Stosowanie produktu leczniczego może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego. Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. U pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy. Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i/lub odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach. Z uwagi na możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioworuchowym. Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego. Produkt leczniczy może zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie produktem leczniczym u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji. BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych produktem leczniczym, ponieważ jest on substratem neprylizyny. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej 2-krotności górnej granicy normy jest ograniczone. U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh). Produkt leczniczy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia.

Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym wcześniej niż po upływie 36 h od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 h od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i produktów zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m²). Leczenie skojarzone produktem leczniczym z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane. Skojarzenie produktu leczniczego z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich zdarzeń niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek). Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane. Produkt leczniczy zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami zawierającymi ARB. Interakcje wymagające środków ostrożności. Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Produkt leczniczy może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego zwiększało Cmax atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Dlatego należy zachować ostrożność podając produkt leczniczy jednocześnie ze statynami. Przyjęcie pojedynczej dawki sildenafilu w stanie stabilnego wysycenia produktu leczniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią produktem leczniczym. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sildenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych produktem leczniczym. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. spironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy. U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących produkt leczniczy jednocześnie z NLPZ. Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Nie badano interakcji pomiędzy produktem a litem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego, ale zmniejszało wartości C_max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 h i 24 h od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych produktem leczniczym. Nie obserwowano interakcji typu lek-lek pomiędzy produktem leczniczym a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i produktu leczniczego było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń/min. w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy produkt leczniczy jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki. Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu. Należy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C_max, jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając leczenie produktem leczniczym u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji typu lek-lek, gdy produkt leczniczy był podawany jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu. Badania metabolizmu in vitro wskazują na małe prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji zachodzących z udziałem enzymów CYP450, ponieważ produkt leczniczy jest w ograniczonym stopniu metabolizowany za pośrednictwem enzymów CYP450. Produkt leczniczy nie indukuje ani nie hamuje enzymów CYP450.

Stosowanie produktu leczniczego nie jest zalecane w I trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w I trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych. Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć alternatywną terapię. Wiadomo, że narażenie na ARB w II i III trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię). W przypadku narażenia na ARB od II trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia. Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Brak jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano produkt leczniczy wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy przenika do mleka ludzkiego. Składniki produktu leczniczego, sakubitryl i walsartan, przenikały do mleka karmiących szczurów. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie produktu leczniczego podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania produktu leczniczego dla matki. Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność człowieka. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z tym lekiem na samcach i samicach szczura.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia produktem leczniczym była niedociśnienie, hiperkaliemia i zaburzenia czynności nerek . U pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oceniano w podstawowym badaniu rejestracyjnym 3 fazy, PARADIGM-HF, w którym porównywano pacjentów leczonych produktem leczniczym w dawce 97 mg/103 mg podawanej 2x/dobę (n=4 203) lub enalaprylem w dawce 10 mg podawanej 2x/dobę (n=4 229). Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej produkt leczniczy otrzymywali leczenie, o medianie czasu trwania ekspozycji wynoszącej 24 m-ce; 3271 pacjentów było leczonych przez ponad rok. W badaniu PARADIGM-HF, przed randomizacją do podwójnie zaślepionego okresu badania pacjenci byli uprzednio leczeni inhibitorami ACE i/lub lekami z grupy ARB a także musieli z powodzeniem ukończyć okresy wprowadzające z sekwencyjnym leczeniem enalaprylem i produktem leczniczym (mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła odpowiednio 15 i 29 dni). Podczas okresu wprowadzającego z leczeniem enalaprylem 1102 pacjentów (10,5%) trwale przerwało udział w badaniu, 5,6% z powodu działania niepożądanego, najczęściej zaburzeń czynności nerek (1,7%), hiperkaliemii (1,7%) i niedociśnienia (1,4%), Podczas okresu wprowadzającego z leczeniem produktem leczniczym, 10,4% pacjentów trwale zakończyło swój udział w badaniu, 5,9% z powodu działania niepożądanego, najczęściej zaburzeń czynności nerek (1,8%), niedociśnienia (1,7%) i hiperkaliemii (1,3%), Ze względu na przerywanie leczenia w okresie wprowadzającym, częstość występowania działań niepożądanych przedstawiona w poniżej może być mniejsza niż częstość występowania działań niepożądanych, jakich należy oczekiwać w praktyce klinicznej. Przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego w podwójnie zaślepionym okresie badania PARADIGM-HF miało miejsce w przypadku 450 pacjentów leczonych produktem leczniczym (10,7%) i 516 pacjentów leczonych enalaprylem (12,2%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperkaliemia; (często) hipokaliemia, hipoglikemia. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, ból głowy, omdlenia; (niezbyt często) ortostatyczne zawroty głowy. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy; (bardzo często) niedociśnienie; (często) hipotonia ortostatyczna. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, nudności, zapalenie żołądka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) świąd, wysypka, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zaburzenia czynności nerek; (często) niewydolność nerek (niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) uczucie zmęczenia, osłabienie. U pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych enalaprylem. Większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów rasy czarnej leczonych produktem leczniczym (2,4%) i enalaprylem (0,5%). W badaniu PARADIGM-HF hiperkaliemię i stężenia potasu w surowicy >5,4 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 11,6% i 19,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym oraz u 14,0% i 21,1% pacjentów leczonych enalaprylem. W badaniu PARADIGM-HF niedociśnienie i klinicznie istotne niskie skurczowe ciśnienie krwi (<90 mm Hg oraz spadek o >20 mm Hg względem wartości wyjściowych) zgłaszano odpowiednio u 17,6% i 4,76% pacjentów leczonych produktem leczniczym w porównaniu z 11,9% i 2,67% pacjentów leczonych enalaprylem. W badaniu PARADIGM-HF zaburzenia czynności nerek były zgłaszane u 10,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym i 11,5% pacjentów leczonych enalaprylem.

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych ochotników badano podanie produktu leczniczego w pojedynczej dawce 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu oraz w dawkach wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu/463 mg walsartanu (14 dni) i były one dobrze tolerowane. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie ciśnienia krwi wywołane działaniem produktu leczniczego. Należy zastosować leczenie objawowe. Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami.

Produkt leczniczy charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan. Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem produktu leczniczego u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan. Działanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu. Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II. Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego.

1 tabl. powl. zawiera 24,3 mg, 48,6 mg lub 97,2 mg sakubitrylu oraz 25,7 mg, 51,4 mg lub 102,8 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu).