Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli. Kryptokokoza. Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych: dawka nasycająca: 400 mg w pierwszej dobie; następna dawka: 200-400 mg raz/dobę. Leczenie trwa zwykle 6-8 tyg. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg. Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów: 200 mg raz/dobę. Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg. Kokcydioidomikoza: 200-400 mg raz/dobę. Leczenie trwa 11-24 m-cy lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg/dobę. Kandydozy inwazyjne. Dawka nasycająca: 800 mg w pierwszej dobie; następna dawka: 400 mg raz/dobę. Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tyg. po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii. Leczenie kandydozy błon śluzowych. Kandydoza jamy ustnej: dawka nasycająca: 200-400 mg w pierwszej dobie; następna dawka: 100-200 mg raz/dobę. Leczenie trwa 7-21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza przełyku: dawka nasycająca: 200-400 mg w pierwszej dobie; następna dawka: 100-200 mg raz/dobę. Leczenie trwa 14-30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Występowanie drożdżaków w moczu: 200-400 mg raz/dobę. Leczenie trwa 7-21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Przewlekła zanikowa kandydoza: 50 mg raz/dobę. Leczenie trwa 14 dni. Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: 50-100 mg raz/dobę. Leczenie trwa do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów. Kandydoza jamy ustnej: 100-200 mg raz/dobę lub 200 mg 3x/tydz. Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza przełyku: 100-200 mg/dobę lub 200 mg 3x/tydz. Nieograniczony stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza narządów płciowych. Ostra drożdżyca pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi: 150 mg - pojedyncza dawka. Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku): 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4. i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz/tydz. Dawka podtrzymująca: leczenie trwa 6 m-cy. Grzybice skóry. Grzybica stóp, grzybica tułowia, grzybica podudzi, drożdżyca skóry: 150 mg raz/tydz. lub 50 mg raz/dobę. Lecenie trwa 2-4 tyg. w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tyg. Łupież pstry: 300-400 mg raz/tydz.: leczenie trwa 1-3 tyg. lub 50 mg raz/dobę: leczenie trwa 2-4 tyg. Grzybica paznokci (onychomikoza): 150 mg raz/tydz.: leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3-6 lub 6-12 m-cy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone. Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią: 200-400 mg raz/dobę: leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm³. Pacjenci w podeszłym wieku: dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: flukonazol jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej. Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym u dzieci i młodzieży), otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, na podstawie zalecanej dla danego wskazania dawki dobowej. Po podaniu tej dawki początkowej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie wytycznych: Cl_Cr >50 ml/min: 100 % zlecanej dawki; Cl_Cr ≤50 (bez dializ): 50 % zlecanej dawki; regularne dializy: dawka zalecana 100 % po każdej dializie. Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do Cl_Cr. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maks. dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej i mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Lek podaje się w pojedynczych dawkach dobowych. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków, u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta). Niemowlęta, małe dzieci i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat). Kandydoza błon śluzowych: dawka początkowa: 6 mg/kg mc.; następna dawka: 3 mg/kg mc. raz/dobę. Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi. Kandydozy inwazyjne i kryptokokowe zapalenie opon mózgowych: dawka: 6-12 mg/kg mc. raz/dobę: czas leczenia w zależności od ciężkości choroby. Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu: dawka: 6 mg/kg mc. raz/dobę: czas leczenia w zależności od ciężkości choroby. Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością: dawka: 3-12 mg/kg mc. raz/dobę: czas leczenia w zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz: „Pacjenci dorośli”). Młodzież (w wieku 12-17 lat): w zależności od mc oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najwłaściwsze. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Aby u dzieci uzyskać porównywalny ogólny wpływ na organizm, jak u dorosłych po podaniu dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg, dzieciom należy podać odpowiednio dawki 3 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. i 12 mg/kg mc. Noworodki (w wieku 0-27 dni): noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków. Noworodki urodzone o czasie (0 do 14 dni): taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 72 h: nie należy przekraczać maks. dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 h. Noworodki urodzone o czasie (15-27 dni): taką samą dawkę w mg/kg mc., jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 48 h: nie należy przekraczać maks. dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 h.

Flukonazol można podawać w postaci doust. lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doust. i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania. Kaps. należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na pochodne związków azolowych. Wyniki badania interakcji dawek wielokrotnych wykazują, że jednoczesne stosowanie terfenadyny u pacjentów otrzymujących flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg lub więcej, jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z innymi produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP) 3A4, takimi jak cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol.

Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był niższy niż 20%. Dlatego produktu leczniczego nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy. Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innych lokalizacjach (np. płuc i kryptokokoza skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomykoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ketokonazol znany jest jako czynnik powodujący występowanie niewydolności kory nadnerczy, co może być obserwowane, choć rzadko, także w odniesieniu do flukonazolu. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie produktu leczniczego wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową produktu leczniczego, czasem trwania leczenia oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle przemijało po przerwaniu leczenia. Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku cięższego uszkodzenia wątroby. Należy poinformować pacjentów o możliwych objawach świadczących o poważnym oddziaływaniu na wątrobę (znaczna astenia, anoreksja, utrzymujące się nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy niezwłocznie przerwać leczenie oraz skontaktować się z lekarzem. Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących powodować zaburzenia rytmu serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwskazane. Wykazano, że terapeutyczna dawka halofantryny wydłuża odstęp QT oraz jest substratem izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu oraz halofantryny. Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevens-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na występowanie ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej. Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów leczonych jednocześnie produktem leczniczym oraz produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanymi z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg/dobę. Kaps. zawierają laktozę jednowodną, dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu leczniczego i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz/dobę i 20 mg cyzaprydu 4x/dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc. Jednoczesne stosowanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg/dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp QTc. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400-800 mg/dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg/dobę i większej, znacząco zwiększa stężenia w surowicy stosowanej jednocześnie terfenadyny. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg lub większych z terfenadyną jest przeciwwskazane. Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg/dobę. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększone stężenie astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane. Chociaż nie przeprowadzono badań in vitro lub in vivo, jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane. Chociaż nie przeprowadzono badań in vitro lub in vivo, jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane. Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane. Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do zwiększenia wydłużenia odstępu QT. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania obu produktów leczniczych, szczególnie w przypadku stosowania dużych dawek flukonazolu (800 mg). Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki. Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol. W badaniu farmakokinetycznym dotyczącym interakcji, podanie wielokrotnych dawek hydrochlorotiazydu u zdrowych ochotników otrzymujących jednocześnie flukonazol zwiększało stężenie flukonazolu w osoczu o 40%. Efekt ten nie powinien pociągać za sobą zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów stosujących jednocześnie diuretyki. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie wartości AUC flukonazolu o 25% i skrócenie T_0,5 flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę. Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, produktami leczniczymi zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływa w istotny klinicznie sposób na wchłanianie flukonazolu. Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze. Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, stosowanych jednocześnie z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych i dokładnie monitorować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi T_0,5. W trakcie jednoczesnego leczenia flukonazolem (400 mg) oraz dożylnym alfentanylem (20 µg/kg mc.) u zdrowych ochotników, wartość AUC₁₀ alfentanylu wzrastała 2-krotnie, prawdopodobnie poprzez inhibicję CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tyg. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu produktów leczniczych w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy ulegał 2-krotnemu wydłużeniu, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedionu z flukonazolem należy kontrolować czas protrombinowy. Konieczna może być modyfikacja dawki leku przeciwzakrzepowego. Po podaniu doustnym midazolamu, flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał jego wpływ na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz doustnego midazolamu w dawce 7,5 mg zwiększało wartość AUC midazolamu oraz wydłużało T_0,5 odpowiednio 3,7- oraz 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg/dobę podawany jednocześnie z 0,25 mg doustnego triazolamu zwiększał wartość AUC triazolamu oraz wydłużał T_0,5 odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin u pacjentów leczonych flukonazolem, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe monitorowanie pacjenta. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Dostosowanie dawkowania karbamazepiny może być konieczne w zależności od wyników pomiaru stężenia i/lub od działania produktu leczniczego. Niektóre produkty lecznicze z grupy wybiórczych antagonistów kanału wapniowego (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Podczas skojarzonego leczenia flukonazolem (200 mg/dobę) i celekoksybem (200 mg), wartości C_max i AUC celekoksybu zwiększają się odpowiednio o 68% i 134%. W przypadku skojarzonego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. Leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli produkty lecznicze stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Zanotowano 1 przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia wydalanie fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem potencjalnego ryzyka związanego z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię i/lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus oraz takrolimus). Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i wartość AUC cyklosporyny. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg/dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotny wzrost wartości AUC cyklosporyny. Produkty te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Chociaż nie przeprowadzono badań in vitro lub in vivo, flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4; flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Produkty te można stosować jednocześnie, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i/lub działania produktu leczniczego. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększone stężenia takrolimusu były związane z nefrotoksycznością. Dawkowanie podawanego doustnie takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczna modyfikacja dawki metadonu. Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości C_max i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości C_max i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu. Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne NLPZ metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste kontrolowanie, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane oraz objawy toksyczności NLPZ. Konieczna może być modyfikacja dawkowania leków z grupy NLPZ. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje wzrost wartości AUC₂₄ fenytoiny o odpowiednio 75% oraz wartości C_min o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy kontrolować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3 m-go leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia wartości AUC ryfabutyny nawet o 80%. Odnotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Flukonazol zwiększa wartość AUC sakwinawiru o około 50% i wartość C_max o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża T_0,5 w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. W kontrolowanym placebo badaniu interakcji, przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. Mimo braku badań przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać stężenia w osoczu alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie spowodowanej przez hamujące działanie na CYP3A4. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u 1 pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwas wit. A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie produktów leczniczych może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych ze strony OUN. Jednoczesne doustne podawanie worykonazolu (400 mg co 12 h przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 h przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w 1-szym dniu, następnie 200 mg co 24 h przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost wartości C_max oraz AUC worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%,107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono zmniejszonej dawki oraz częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, które pozwoliłaby wyeliminować powyższy efekt. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem w przypadku, gdy jest on stosowany sekwencyjnie po flukonazolu. Flukonazol zwiększa wartości C_max i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem T_0,5 zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba produkty lecznicze jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. W otwartym, randomizowanym, potrójnie krzyżowym badaniu (ang. three way cross-over) z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ doustnej pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny na farmakokinetykę doustnej pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg/dobę zwiększała wartość AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne podawanie z iwakaftorem, substancją, która wzmacnia działanie białka (ang. CFTR), zwiększyło 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetyl-iwakaftor (M1). U pacjentów przyjmujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna zalecane jest zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz/dobę.

Badania obserwacyjne sugerują zwiększone ryzyko poronienia spontanicznego u kobiet leczonych flukonazolem podczas I trymestru ciąży. Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym małogłowia, dysplazji małżowin usznych, dużego ciemiączka przedniego, skrzywienia kości udowej, kościozrostu ramienno- promieniowego) u dzieci, których matki z powodu kokcydioidomikozy były leczone dużymi dawkami flukonazolu (400-800 mg/dobę) przez 3 m-ce lub dłużej. Zależność pomiędzy podawaniem flukonazolu a występowaniem tych wad nie jest znana. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie. Dane uzyskane od kilkuset kobiet w ciąży przyjmujących standardowe dawki (<200 mg/dobę) flukonazolu, podawanego w dawce pojedynczej lub wielokrotnej w I trymestrze ciąży, nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u płodu. Flukonazol w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Flukonazol w dużych dawkach, zwłaszcza długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu. Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia podobne do tych w osoczu. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki flukonazolu wynoszącej 200 mg lub mniej. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki. Karmienie piersią może być kontynuowane po podaniu pojedynczej dawki 150 mg flukonazolu. Nie zaleca się kontynuowania karmienia piersią po podaniu kolejnych dawek flukonazolu lub wyższych dawek flukonazolu. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz potrzeby wynikające z oceny stanu klinicznego matki związane z leczeniem flukonazolem a także możliwe działania niepożądane, które mogą wystąpić u dziecka karmionego piersią po zastosowaniu flukonazolu przez matkę. Flukonazol nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności AlAT, ,AspAT, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka. Podczas stosowania produktu obserwowano i zgłaszano następujące działania niepożądane. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) niedokrwistość; (rzadko) agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zmniejszenie apetytu; (rzadko) hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) senność, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) drgawki, parestezje, zawroty głowy, zmiany smaku; (rzadko) drżenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy pochodzenia obwodowego. Zaburzenia serca: (rzadko) zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności; (niezbyt często) zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności: AlAT, ,AspAT, fosfatazy alkalicznej we krwi; (niezbyt często) cholestaza, żółtaczka, zwiększenie stężenia bilirubiny; (rzadko) niewydolność wątroby, martwica komórek wątrobowych, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) wysypka polekowa (w tym wysypka polekowa o stałej lokalizacji), pokrzywka, świąd, zwiększona potliwość; (rzadko) toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevens-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka. Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży są porównywalne do obserwowanych u dorosłych pacjentów.

Opisywano przypadki przedawkowania produktu leczniczego z objawami w postaci omamów i zachowań paranoidalnych. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji produktu leczniczego. 3 h cykl hemodializy zmniejsza stężenie produktu leczniczego w osoczu o około 50%.

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14-α-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14-α-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem enzymów cytochromu P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków. Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce 200-400 mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm.

1 kaps. twarda zawiera 50 mg, 100 mg, 150 mg lub 200 mg flukonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 kaps. twarda zawiera również 49,1 mg, 98,2 mg, 147,3 mg lub 196,4 mg laktozy jednowodnej.