Produkt leczniczy należy podawać pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza, w miejscu, w którym natychmiast są dostępne środki do prowadzenia resuscytacji. Profilaktyka i premedykacja - zespół rozpadu guza (ZRG). U pacjentów z dużą masą guza i/lub z dużą liczbą krążących limfocytów (>25 x 10⁹/l) i/lub z zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <70 ml/min) występuje ryzyko ZRG i powinni oni otrzymać leczenie zapobiegające lizie guza. Profilaktyka powinna składać się z odpowiedniego nawodnienia i podawania leków hamujących wytwarzanie kwasu moczowego (np. allopurinol) lub odpowiednich alternatywnych leków, takich jak oksydaza moczanowa (np. rasburykaza) i powinna być zastosowana na 12-24 h przed rozpoczęciem wlewu leku, zgodnie z obowiązującymi standardami. Pacjenci powinni otrzymywać profilaktykę przed każdym kolejnym wlewem, jeśli zostanie to uznane za właściwe. Profilaktyka i premedykacja - reakcje związane z wlewem. Premedykacja stosowana w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem została opisana poniżej. Premedykacja kortykosteroidami jest zalecana u pacjentów z FL i obowiązkowa u pacjentów z PBL w pierwszym cyklu. Premedykacja w kolejnych wlewach i inna powinna być podawana zgodnie z zaleceniami przedstawionymi poniżej. Podczas dożylnego podawania produktu leczniczego może wystąpić niedociśnienie tętnicze jako reakcja związana z wlewem. Z tego względu należy rozważyć przerwanie stosowania leków obniżających ciśnienie na 12 h przed rozpoczęciem terapii i podczas każdego wlewu produktu leczniczego, jak również w pierwszej godz. po jego podaniu. Premedykacja do podawania przed rozpoczęciem wlewu produktu leczniczego w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanych z wlewem u pacjentów z PBL i FL - szczegóły patrz ChPL. Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL, w skojarzeniu z chlorambucylem.). Zalecane dawki produktu leczniczego w skojarzeniu z chlorambucylem zalecane dla pacjentów z PBL przedstawiono poniżej. Cykl 1. Zalecaną dawkę 1000 mg produktu leczniczego w skojarzeniu z chlorambucylem, podaje się w 1. i 2. dniu (lub kontynuacja dnia 1.), 8. dniu i 15. dniu pierwszego 28-dniowego cyklu leczenia. Do infuzji w 1. i 2. dniu cyklu należy przygotować 2 worki infuzyjne (100 mg na dzień 1. i 900 mg na dzień 2.). Jeżeli podczas podawania zawartości pierwszego worka nie było przerw ani konieczności modyfikacji prędkości podawania, zawartość drugiego worka można podać tego samego dnia (bez konieczności opóźnienia podania) i bez powtórzenia premedykacji, pod warunkiem zapewnienia właściwych warunków, odpowiedniego czasu i nadzoru personelu medycznego podczas trwania infuzji. W przypadku jakichkolwiek zmian w prędkości infuzji lub wystąpienia przerw podczas podawania pierwszych 100 mg, zawartość drugiego worka z produktem leczniczym należy podać następnego dnia. Cykle 2-6. Zalecana dawka 1000 mg produktu leczniczego w skojarzeniu z chlorambucylem podawana w dniu 1. każdego cyklu. Dawkowanie produktu leczniczego przez 6 cykli leczenia, z których każdy trwa 28 dni u pacjentów z PBL. Cykl 1. Dzień 1: 100 mg; dzień 2 (lub kontynuacja dnia 1): 900 mg; dzień 8: 1000 mg; dzień 15: 1000 mg. Cykle 2-6. Dzień 1: 1000 mg - szczegóły dotyczące dawkowania patrz ChPL. Czas trwania leczenia. 6 cykli leczenia, z których każdy trwa 28 dni. Opóźnienie w przyjęciu lub pominięcie dawki. W przypadku pominięcia przyjęcia planowanej dawki produktu leczniczego należy podać ją w najbliższym możliwym czasie - nie należy czekać do zaplanowanego terminu podania kolejnej dawki. Planowa przerwa w leczeniu produktem leczniczym pomiędzy poszczególnymi kolejnymi dawkami powinna zostać zachowana. Chłoniak grudkowy. Dawkę produktu leczniczego w skojarzeniu z chemioterapią zalecaną dla pacjentów z FL przedstawiono poniżej. Pacjenci z wcześniej nieleczonym chłoniakiem grudkowym. Leczenie indukcyjne (w skojarzeniu z chemioterapią). Produkt leczniczy należy podawać z chemioterapią według następującego schematu: Sześć 28-dniowych cykli w skojarzeniu z bendamustyną lub; Sześć 21-dniowych cykli w skojarzeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną, prednizolonem (CHOP), a następnie 2 dodatkowe cykle leczenia produktem leczniczym w monoterapii lub; Osiem 21-dniowych cykli w skojarzeniu z cyklofosfamidem, winkrystyną i prednizonem/prednizolonem/metyloprednizolonem (CVP). Leczenie podtrzymujące. U pacjentów, u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie indukcyjne produktem leczniczym w skojarzeniu z chemioterapią (CHOP lub CVP lub bendamustyna) powinno się kontynuować podawanie dawki 1000 mg produktu leczniczego w monoterapii jako leczenie podtrzymujące raz na 2 miesiące przez 2 lata lub do wystąpienia progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze). Pacjenci z chłoniakiem grudkowym, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie lub u których doszło do progresji choroby podczas leczenia lub do 6 m-cy po leczeniu rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab. Leczenie indukcyjne (w skojarzeniu z bendamustyną). Produkt leczniczy należy podawać w skojarzeniu z bendamustyną w sześciu 28-dniowych cyklach. Leczenie podtrzymujące. Pacjenci, u których wystąpi całkowita lub częściowa odpowiedź na leczenie indukcyjne (tj. pierwszych 6 cykli leczenia) produktem leczniczym w skojarzeniu z bendamustyną lub pacjenci, u których choroba jest stabilna, powinni kontynuować przyjmowanie dawki 1000 mg produktu w monoterapii, jako leczenia podtrzymującego raz na 2 m-ce przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze). Chłoniak grudkowy: dawkowanie produktu leczniczego podczas leczenia indukcyjnego, a następnie leczenia podtrzymującego. Cykl 1. Dzień 1.: 1000 mg; dzień 8.: 1000 mg; dzień 15.: 1000 mg. Cykle 2-6 lub 2-8. Dzień 1.: 1000 mg. Leczenie podtrzymujące. Co 2 m-ce przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze): 1000 mg. Czas trwania leczenia. Leczenie indukcyjne trwa około 6 m-cy (6 cykli leczenia produktem leczniczym, z których każdy trwa 28 dni, w przypadku leczenia skojarzonego z bendamustyną lub 8 cykli leczenia produktem leczniczym, z których każdy trwa 21 dni, w przypadku leczenia skojarzonego z CHOP lub CVP), a następnie dawka podtrzymująca podawana co 2 m-ce przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze). Opóźnienie w przyjęciu lub pominięcie dawki. W przypadku pominięcia planowanej dawki produktu leczniczego należy podać ją w najbliższym możliwym czasie - nie należy pomijać tej dawki lub czekać do zaplanowanego terminu podania kolejnej dawki. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych przed dniem 8. cyklu 1. lub dniem 15. cyklu 1. wymagających opóźnienia leczenia, produkt leczniczy należy podać po ustąpieniu działań niepożądanych. W takich przypadkach wszystkie kolejne wizyty oraz rozpoczęcie cyklu 2. zostaną przesunięte z uwzględnieniem opóźnienia w cyklu 1. Podczas leczenia podtrzymującego należy przestrzegać podstawowego schematu dawkowania ustalonego dla kolejnych dawek. Modyfikacja dawki podczas leczenia (wszystkie wskazania). Nie zaleca się modyfikacji dawki produktu leczniczego. Informacje dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia objawów działań niepożądanych (w tym reakcji związanych z wlewem), patrz poniżej. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr 30-89 ml/min). Brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby. Brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma możliwości określenia szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież. Brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Aby poprawić monitorowanie bezpieczeństwa stosowania i identyfikowanie biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie określić (podać) nazwę handlową podawanego produktu w historii choroby danego pacjenta. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy należą reakcje związane z wlewem, występujące głównie podczas wlewu 1-szych 1000 mg produktu. U pacjentów, u których zastosowano skojarzone działania, aby zapobiec występowaniu reakcji związanych z infuzją (podanie odpowiednich glikokortykoidów, doustnych leków przeciwbólowych/przeciwhistaminowych, niestosowanie leków obniżających ciśnienie w godzinach porannych w dniu 1-szej inf. oraz podawanie dawki w dniu 1. cyklu 1. przez 2 dni), zaobserwowano zmniejszoną częstość występowania reakcji związanych z wlewem każdego stopnia. Częstości występowania reakcji związanych z wlewem stopnia 3 i 4 (w oparciu o stosunkową małą liczbę pacjentów) były zbliżone przed i po zastosowaniu działań je zmniejszających. Należy stosować działania zmniejszające reakcje związane z wlewem. Częstość występowania i nasilenie objawów niepożądanych związanych z wlewem, znacznie spada po podaniu 1-go 1000 mg produktu, a u większości pacjentów reakcje związane z wlewem nie występują podczas kolejnych wlewów produktu leczniczego. U większości pacjentów reakcje związane z wlewem były łagodne do umiarkowanych i mogły być opanowane poprzez zmniejszenie prędkości pierwszego wlewu lub jego tymczasowe wstrzymanie. Niemniej jednak, istnieją doniesienia o reakcjach ciężkich i zagrażających życiu, wymagających leczenia objawowego. Reakcje związane z wlewem mogą być klinicznie nieodróżnialne od reakcji alergicznych, w których pośredniczą immunoglobuliny IgE (np. anafilaksja). Pacjenci z dużą masą guza, [np. duża liczba krążących komórek nowotworowych występuje u pacjentów z PBL (>25 x 10⁹/l)] mogą być szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkich reakcji związanych z wlewem. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <50 ml/min) i u pacjentów zarówno z z zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <70 ml/min) jak i z oceną >6 punktów w skali CIRS jest zwiększone ryzyko reakcji związanych z wlewem, w tym także ciężkich reakcji związanych z wlewem. Zgłoszono także przypadki wystąpienia zespołu uwalniania cytokin, związane z podawaniem produktu leczniczego. W przypadku wystąpienia reakcji związanej z wlewem należy postępować odpowiednio do stopnia jej nasilenia. W przypadku reakcji związanej z wlewem stopnia 4, należy bezwzględnie zakończyć wlew i leczenie produktem. W przypadku reakcji stopnia 3, należy tymczasowo wstrzymać wlew i zastosować leczenie odpowiednie do objawów. W przypadku reakcji związanych z wlewem stopnia 1-2, należy zmniejszyć prędkość wlewu i rozpocząć leczenie objawów. Po ustąpieniu wszystkich objawów wlew można wznowić, za wyjątkiem reakcji stopnia 4, z prędkością zmniejszoną o 50% w stosunku do poprzedniej, a jeżeli u pacjenta nie wystąpią te same zdarzenia niepożądane o tym samym nasileniu, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać w sposób właściwy dla danej dawki leczenia. W przypadku braku dobrej tolerancji poprzedniej dawki należy postępować zgodnie z instrukcją podawania dawki dla cyklu 1. dnia 1. i dnia 2. Należy bezwzględnie zakończyć stosowanie produktu przypadku, gdy u pacjenta: wystąpią ostre, zagrażające życiu objawy ze strony układu oddechowego, wystąpią reakcje związane z wlewem stopnia 4 (czyli zagrażające życiu) lub powtórnie wystąpią reakcje związane z wlewem stopnia 3 - przedłużająca się i/lub nawrotowa (po wznowieniu 1-szego wlewu lub podczas kolejnego wlewu). Pacjentów z współistniejącymi chorobami serca lub płuc należy ściśle monitorować przez cały czas wlewu i po nim. Podczas wlewu produktu leczniczego może dojść do wystąpienia niedociśnienia tętniczego. Z tego względu należy rozważyć wstrzymanie leczenia przeciwnadciśnieniowego na 12 h przed rozpoczęciem terapii oraz podczas każdego wlewu produktu, a także przez 1-szą godz. po jego podaniu. Pacjentów z wysokim ryzykiem przełomu nadciśnieniowego, należy ocenić pod kątem korzyści i ryzyka wynikających z wstrzymania leczenia przeciwnadciśnieniowego. U pacjentów leczonych produktem zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych. Nadwrażliwość i reakcje związane z wlewem mogą być trudne do odróżnienia. Jeżeli podczas wlewu podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości (np. objawy zazwyczaj występują po uprzedniej ekspozycji na lek, a bardzo rzadko podczas pierwszego wlewu), wlew musi być przerwany i definitywnie zakończone leczenie. Nie wolno podawać produktu leczniczego pacjentom z nadwrażliwością na obinutuzumab zależną od IgE w wywiadzie. Podczas stosowania produktu zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (ZRG). Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem ZRG (np. pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (>25 x 10⁹/l) krążących komórek nowotworowych) powinni otrzymać odpowiednie leczenie zapobiegające lizie guza - leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego (np. allopurinol) - i powinni być odpowiednio nawodnieni na 12-24 h przed rozpoczęciem wlewu produktu. W leczeniu ZRG należy uwzględnić wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, monitorowanie czynności nerek i bilans płynów oraz zapewnienie wspomagającego leczenia, w tym dializ, jeżeli są konieczne. Podczas leczenia produktem zgłaszano przypadki ciężkiej i zagrażającej życiu neutropenii, w tym neutropenii z gorączką. Pacjenci, u których wystąpiła neutropenia powinni być ściśle monitorowani, mieć wykonywane testy laboratoryjne aż do ustąpienia objawów. Jeżeli leczenie jest niezbędne, należy postępować zgodnie z miejscowo obowiązującymi wytycznymi i należy rozważyć zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów współistniejącego zakażenia należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy rozważyć opóźnienie podania kolejnej dawki produktu leczniczego w przypadku wystąpienia ciężkiej, zagrażającej życiu neutropenii. U pacjentów z ciężką i długo trwającą neutropenią (>1 tyg.) zdecydowanie zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwbakteryjnej przez cały okres leczenia aż do uzyskania 1 lub 2 stopnia nasilenia. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową i przeciwgrzybiczą. Stwierdzono również przypadki późnej (występującej 28 dni po zakończeniu leczenia) lub przedłużającej się neutropenii (trwającej dłużej niż 28 dni po zakończeniu/przerwaniu leczenia). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Cl_Cr <50 ml/min jest zwiększone ryzyko neutropenii. Podczas leczenia produktem zgłaszano przypadki ciężkiej i zagrażającej życiu małopłytkowości, w tym ostrą małopłytkowość (występującą w ciągu 24 h od inf.). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <50 ml/min) jest zwiększone ryzyko małopłytkowości. Zgłaszano również przypadki krwotoków zakończonych zgonem u pacjentów w trakcie 1. cyklu leczenia. Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy małopłytkowością, a krwawieniami. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia małopłytkowości, zwłaszcza w trakcie 1-szego cyklu leczenia; należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne, aż do czasu ustąpienia małopłytkowości, a w przypadku małopłytkowości ciężkiej lub zagrażającej życiu należy rozważyć opóźnienie podania dawki produktu leczniczego. Decyzję o przetoczeniu preparatów krwiopochodnych (np. płytek) powinien podjąć lekarz prowadzący zgodnie z praktyką obowiązującą w danym ośrodku. Należy także rozważyć, zwłaszcza podczas pierwszego cyklu leczenia, zasadność jednocześnie stosowanych leków mogących pogarszać związany z małopłytkowością stan pacjenta, takich jak inhibitory płytek i leki przeciwzakrzepowe. Podczas leczenia produktem u pacjentów z chorobami serca, arytmią (jak migotaniem przedsionków, tachyarytmią), występowały dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca. Wymienione zdarzenia mogą wystąpić jako reakcje związane z wlewem i mogą być zakończone zgonem. Dlatego pacjenci z chorobami serca w wywiadzie powinni być ściśle monitorowani. Należy również zachować ostrożność przy ich nawadnianiu, z uwagi na możliwość przewodnienia. Produktu leczniczego nie należy podawać w przypadku czynnego zakażenia. Należy zachować ostrożność rozważając stosowanie produktu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie. Podczas leczenia i po zakończeniu terapii produktem może dojść do ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych nowych albo reaktywowanych zakażeń wirusowych. Zgłaszano przypadki zakażeń zakończonych zgonem. U pacjentów zarówno z zaburzeniem czynności nerek (Cl_Cr <70 ml/min) jak i z oceną >6 punktów w skali CIRS jest zwiększone ryzyko zakażeń, w tym również ciężkich zakażeń. U pacjentów leczonych przeciwciałami skierowanymi przeciwko CD20, w tym także produktem leczniczym, może dojść do reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), co w niektórych przypadkach może prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w celu wykrycia WZW B. Badania powinny co najmniej uwzględniać oznaczenie antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg) i przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu HBV (HBcAb). Powyższe badania, zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi, można uzupełnić oceną pozostałych markerów zakażenia. Nie należy stosować produktu u pacjentów z czynnym zakażeniem HBV. Pacjenci, z pozytywnymi wynikami badań serologicznych w kierunku WZW powinni być skonsultowani przed rozpoczęciem leczenia przez lekarza hepatologa lub lekarza chorób zakaźnych. Aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby, pacjentów tych należy monitorować i postępować zgodnie z lokalnymi standardami leczenia. U pacjentów leczonych produktem zgłaszano przypadki wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. U pacjentów, u których wystąpią nowe objawy neurologiczne lub zmiany w stosunku do wcześniej istniejącego stanu neurologicznego, należy rozważyć zachorowanie na PML. Objawy PML są niespecyficzne i mogą różnić się w zależności od zajętego obszaru mózgu. Często występują objawy motoryczne ze zmianami w drodze korowordzeniowejj (np. osłabienie mięśni, paraliż, zaburzenia czucia), objawy móżdżkowe, czy zaburzenia pola widzenia. Mogą wystąpić niektóre z objawów podmiotowych i/lub przedmiotowych uznawane za objawy ,,korowe" (takie jak afazja czy zaburzenia wzrokowej orientacji przestrzennej). Badanie w celu wykrycia PML obejmuje m.in. konsultację neurologiczną, obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), nakłucie lędźwiowe (badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa Johna Cunninghama). Leczenie produktem należy wstrzymać w okresie przeprowadzania badań na występowanie PML i bezwzględnie zakończyć w przypadku potwierdzenia rozpoznania PML. Ponadto, należy rozważyć zakończenie lub ograniczenie jednocześnie stosowanej chemioterapii lub terapii immunosupresyjnej. Pacjenta należy skierować do neurologa w celu oceny i leczenia PML. Nie badano bezpieczeństwa uodporniania żywymi lub atenuowanymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem, dlatego szczepienia szczepionkami z żywymi wirusami nie są zalecane podczas terapii produktem lub u pacjentów ze zmniejszoną liczbą limfocytów B. Z powodu potencjalnego zmniejszenia liczby limfocytów B u noworodków, związanego z ich ekspozycją wewnątrzmaciczną na obinutuzumab, noworodki powinny być monitorowane pod kątem zmniejszenia liczby imfocytów B i nie powinny otrzymywać szczepionek z żywymi wirusami dopóki nie stwierdzi się powrotu liczby limfocytów do wartości prawidłowych. Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Reakcje związane z wlewem często występują w czasie 1-szego wlewu i dlatego pacjentom, u których występują reakcje związane z wlewem należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ich ustąpienia.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Obinutuzumab nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450(CYP450), transferaz urydyno bifosfoglukuronowych (UGT) i nośników takich jak glikoproteina P. W związku z tym nie należy się spodziewać interakcji farmakokinetycznej z lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez te enzymy. Szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy nie są zalecane w czasie leczenia i przed powrotem liczby limfocytów B do wartości prawidłowych, z powodu immunosupresyjnego działania obinutuzumabu. Leczenie skojarzone obinutuzumabem i chlorambucylem może nasilać neutropenię.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym i przez 18 m-cy po zakończeniu terapii tym produktem. W badaniu reprodukcji na makakach jawajskich nie wykazano toksycznego wpływu produktu leczniczego na zarodek/płód lub teratogenności. U młodych liczba limfocytów B wracała do wartości prawidłowych, a czynność układu immunologicznego powróciła w ciągu 6 m-cy po porodzie. Ponadto, stężenie obinutuzumabu w surowicy krwi u młodych było podobne do stężeń u ich matek w 28 dniu po porodzie, co sugeruje, że obinutuzumab przenika przez łożysko. Nie ma danych, dotyczących użycia obinutuzumabu u ciężarnych kobiet. Nie należy stosować produktu leczniczego u kobiet w ciąży, chyba że możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. W przypadku ekspozycji płodu na produkt leczniczy należy spodziewać się zmniejszenia liczby limfocytów B u noworodka, co jest związane z właściwościami farmakologicznymi produktu. Wskutek tego noworodki powinny być monitorowane pod kątem deplecji limfocytów B a szczepienia z użyciem szczepionek zawierających żywe wirusy powinny być opóźnione do momentu powrotu u dziecka liczby limfocytów do wartości prawidłowych. W badaniach na zwierzętach wykazano, że obinutuzumab przenika do mleka matki. Ze względu na to, że immunoglobuliny ludzkie IgG przenikają do mleka matki, a ryzyko ich wchłaniania i szkodliwości dla niemowlęcia jest nieznane, należy zalecić pacjentkom zakończenie karmienia piersią podczas leczenia produktem i przez 12 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach pod kątem wpływu obinutuzumabu na płodność. Nie zaobserwowano działań niepożądanych na męskie lub żeńskie narządy rozrodcze w badaniach toksyczności dawki wielokrotnej u makaków jawajskich.

Działania niepożądane zostały zidentyfikowane w głównym badaniu klinicznym BO21004/CLL11, w którym produkt leczniczy podawany w skojarzeniu z chlorambucylem porównywano z chlorambucylem w monoterapii (etap 1) lub rytuksymabem w połączeniu z chlorambucylem (etap 2). Pośród pacjentów leczonych produktem w skojarzeniu z chlorambucylem, 81% pacjentów otrzymało wszystkie 6 cykli leczenia, w porównaniu z 89% pacjentów leczonych rytuksymabem z chlorambucylem i w porównaniu z 67% pacjentów leczonych chlorambucylem w monoterapii. Najczęstsze zdarzenia niepożądane u pacjentów leczonych produktem to reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas 1-szego cyklu leczenia. Częstość występowania objawów związanych z wlewem ulegała istotnemu zmniejszeniu: od 65% przy inf. 1-szych 1000 mg produktu, do <3% przy kolejnych inf. Neutropenia oraz małopłytkowość wystąpiły odpowiednio u 41% i 15% pacjentów w badaniu głównym, przy czym częstość występowania zakażeń stopnia 3-5 wyniosła 16% w grupie pacjentów przyjmujących produkt w skojarzeniu z chlorambucylem. Do innych odnotowanych działań niepożądanych leku zgłaszanych w czasie badań klinicznych zalicza się zespół rozpadu guza, zdarzenia dotyczące serca i bardzo rzadko PML. Gazyvaro + Chlorambucyl, wszystkie stopnie. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenia układu moczowego, zapalenie jamy nosowej i gardła, opryszczka jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła. Nowotwory łagodne, złośliwe i niespecyficzne (w tym torbiele i polipy): (często) rak kolczystokomórkowy skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość; (często) leukopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zespół rozpadu guza, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi. Zaburzenia serca: (często) migotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: (bardzo często) biegunka; (często) zaparcie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawowe, bóle pleców, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka. Gazyvaro + Chlorambucyl, stopnie 3-5. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenia układu moczowego; (niezbyt często) zapalenie jamy nosowej i gardła. Nowotwory łagodne, złośliwe i niespecyficzne (w tym torbiele i polipy): (często) rak kolczystokomórkowy skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, małopłytkowość; (często) niedokrwistość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zespół rozpadu guza (ZRG); (niezbyt często) zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi. Zaburzenia serca: (niezbyt często) migotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: (często) biegunka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bóle stawowe, bóle pleców, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) gorączka. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszona liczba białych krwinek, zmniejszona liczba krwinek białych obojętnochłonnych. Uszkodzenia, zatrucia, powikłania po zabiegach: (bardzo często) reakcje związane z wlewem. Częstość występowania reakcji związanych z wlewem była większa w grupie otrzymującej lek w skojarzeniu z chlorambucylem w porównaniu do ramienia rytuksymab w skojarzeniu z chlorambucylem. Częstość występowania reakcji związanych z wlewem wyniosła 65% w przypadku wlewu 1-szego 1000 mg produktu leczniczego (20% z pacjentów odnotowało reakcje stopnia 3 do 5; nie odnotowano zdarzeń ze skutkiem śmiertelnym). Łącznie 7% pacjentów odnotowało reakcje związane z inf. powodujące zakończenie leczenia produktem. Częstość występowania reakcji związanych z inf. podczas kolejnych wlewów wyniosła 3% w przypadku drugiej dawki 1000 mg i 1% w kolejnych dawkach. Nie zaobserwowano reakcji stopnia 3 do 5, za wyjątkiem wlewu 1-szych 1000 mg produktu w cyklu 1. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych z inf. należały nudności, dreszcze, niedociśnienie tętnicze, gorączka, wymioty, duszności, nagłe zaczerwienienia twarzy, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, tachykardia i biegunka. Zgłaszano również objawy ze strony układu oddechowego i objawy sercowe, takie jak skurcz oskrzeli, podrażnienie krtani i gardła, sapanie, obrzęk krtani i migotanie przedsionków. Częstość występowania neutropenii była wyższa w grupie pacjentów przyjmujących produkt w skojarzeniu z chlorambucylem niż w grupie leczonej rytuksymabem w skojarzeniu z chlorambucylem. Neutropenia ustępowała samoistnie lub po zastosowaniu czynników stymulujących powstawanie kolonii granulocytów. Częstość występowania infekcji wynosiła 38% w grupie otrzymującej lek w skojarzeniu z chlorambucylem i 37% w grupie otrzymującej rytuksymab w skojarzeniu z chlorambucylem (zdarzenia stopnia 3 do 5 zaobserwowano u odpowiednio 12% i 14% pacjentów, a zdarzenia śmiertelne u <1% w obydwu badanych grupach). Obserwowano również przypadki przedłużającej się neutropenii (2% w grupie przyjmującej produkt w skojarzeniu z chlorambucylem oraz 4% w grupie leczonej rytuksymabem i chlorambucylem) i późnej neutropenii (16% w grupie przyjmującej produkt w skojarzeniu z chlorambucylem oraz 12% w grupie leczonej rytuksymabem i chlorambucylem). Częstość występowania małopłytkowości była większa w grupie pacjentów przyjmujących produkt w skojarzeniu z chlorambucylem niż w grupie leczonej rytuksymabem i chlorambucylem, zwłaszcza w 1-szym cyklu leczenia. 4% pacjentów przyjmujących produkt w skojarzeniu z chlorambucylem odnotowało wystąpienie ostrej małopłytkowości (pojawiającej się w ciągu 24 h po wlewie produktu). Całkowita częstość występowania zdarzeń krwotocznych była zbliżona w grupie pacjentów leczonych produktem i w grupie otrzymującej rytuksymab. Liczba śmiertelnych zdarzeń krwotocznych w badanych grupach była zrównoważona; niemniej jednak wszystkie zdarzenia w grupie pacjentów leczonych produktem zaobserwowano w cyklu 1. Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy małopłytkowością a krwawieniami. W badaniu głównym 46% (156 z 336) pacjentów z PBL leczonych produktem w skojarzeniu z chlorambucylem miało 75 lat lub więcej (mediana wieku = 74 lata). U tych pacjentów wystąpiło więcej ciężkich zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych prowadzących do śmierci niż u pacjentów poniżej 75 rż. W badaniu głównym u 27% (90 z 336) pacjentów z PBL leczonych produktem w skojarzeniu z chlorambucylem odnotowano wystąpienie umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (Cl_Cr <50 ml/min). U tych pacjentów odnotowano większą liczbę ciężkich zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych prowadzących do zgonu, niż u pacjentów z Cl_Cr ≥50 ml/min. Zgłoszono występowanie PML u pacjentów leczonych produktem. Zgłoszono przypadki reaktywacji WZW typu B u pacjentów leczonych produktem. Podczas leczenia produktem występowały przypadki zaburzeń rytmu (migotanie przedsionków, tachyarytmia), dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca. Wymienione zdarzenia mogą wystąpić jako reakcje związane z wlewem i mogą być zakończone zgonem. Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfatazy alkalicznej) obserwowano krótko po 1-szym wlewie produktu leczniczego.

W badaniach klinicznych z udziałem ludzi nie stwierdzono przedawkowania leku. W badaniach klinicznych stosowano produkt leczniczy w dawkach od 50 mg do 2000 mg na wlew. Wydaje się, że częstość występowania i nasilenie zgłaszanych w badaniach działań niepożądanych nie ma związku z dawką. U pacjentów, u których doszło do przedawkowania należy natychmiast przerwać lub zmniejszyć wlew, a pacjentów należy ściśle monitorować. Należy wziąć pod uwagę konieczność stałego monitorowania liczby krwinek i zwiększone ryzyko zakażenia w przypadku pacjentów ze zmniejszoną liczbą limfocytów B.

Obinutuzumab to rekombinowane, humanizowane, glikozylowane przeciwciało monoklonalne typu II skierowane przeciwko CD20 podklasy IgG1, otrzymywane metodą inżynierii genetycznej.

1 fiolka z 40 ml koncentratu zawiera 1000 mg obinutuzumabu, co odpowiada stężeniu 25 mg/ml przed rozcieńczeniem.