Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u osób dorosłych. Po rozcieńczeniu, w postaci roztworu do infuzji należy podawać do żyły obwodowej lub głównej. Zalecane dawkowanie. Monoterapia (u wcześniej leczonych pacjentów). Zalecana dawka produktu leczniczego to 350 mg/m²pc., podawana w infuzji dożylnej, trwającej 30-90 minut, co 3 tyg. Leczenie skojarzone (u wcześniej nieleczonych pacjentów). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) zostały ocenione w następującym schemacie dawkowania. Produkt z 5FU/FA co 2 tyg. Zalecana dawka produktu to 180 mg/m²pc., podawana co 2 tyg. w inf. dożylnej, trwającej 30-90 minut, po zakończeniu której podaje się w infuzji kwas folinowy i 5-fluorouracyl. Informacje na temat dawkowania i sposobu jednoczesnego podawania cetuksymabu zamieszczono w drukach informacyjnych dla tego produktu. Zwykle podaje się taką samą dawkę irynotekanu, jaka była stosowana w ostatnich cyklach wcześniejszego leczenia z zastosowaniem irynotekanu. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż 1 godz. po zakończeniu wlewu cetuksymabu.Informacje na temat dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w ChPL tego produktu. Informacje na temat dawkowania i sposobu podawania kapecytabiny w skojarzeniu z irynotekanem można znaleźć w punkcie" Właściwości farmakodynamiczne" oraz w odpowiednich punktach ChPL dla kapecytabiny. Modyfikacje dawkowania. Produkt należy podawać po zmniejszeniu nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg klasyfikacji NCI-CTC i po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem. Na początku kolejnego kursu leczenia należy zmniejszyć dawkę produktu i 5FU (jeśli to wskazane) zależnie od najcięższych działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1-2 tyg., w celu ustąpienia działań niepożądanych, związanych z zastosowanym leczeniem. W przypadku wystąpienia wymienionych niżej działań niepożądanych, dawkę produktu i/lub 5FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć o 15-20%: "objawy toksyczności hematologicznej [neutropenia 4 stopnia, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4)], objawy toksyczności niehematologicznej (stopnia 3-4). Konieczne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania cetuksymabu stosowanego w skojarzeniu z irynotekanem, zawartych w drukach informacyjnych dotyczących cetuksymabu. Informacje na temat modyfikacji dawkowania bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z produktem /5FU/FA są zawarte w ChPL dla bewacyzumabu. Zgodnie z ChPL dotyczącą kapecytabiny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m² pc. 2x/dobę. Patrz też: zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania dla schematu skojarzonego, zamieszczone w ChPL dla kapecytabiny. Czas trwania leczenia. Leczenie produktem należy kontynuować do momentu stwierdzenia obiektywnej progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Monoterapia: U pacjentów w stanie ogólnym ≤2 wg klasyfikacji WHO parametrem określającym dawkę początkową produktu powinno być stężenie bilirubiny we krwi (do 3x większe od górnej granicy normy - GGN). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50%, klirens irynotekanu jest zmniejszony, w związku z czym wzrasta ryzyko wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej. W związku z tym, w tej populacji pacjentów należy co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny nie przekracza 1,5x wartość górnej granicy normy, zalecana dawka produktu wynosi 350 mg/m² pc. U pacjentów u których stężenie bilirubiny wynosi od 1,5-3x wartości górnej granicy normy, zalecana dawka produktu wynosi 200 mg/m² pc. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3x wartość górnej granicy normy, nie należy stosować produktu. Nie ma danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczonych produktem w skojarzeniu z innymi lekami. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji pacjentów. Osoby w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku nie przeprowadzono swoistych badań farmakokinetyki. W tej populacji dawkę należy jednak ustalać ostrożnie ze względu na zwiększoną częstość pogorszenia czynności biologicznych. Populacja ta wymaga bardziej intensywnego nadzoru. Dzieci i młodzież. Irynotekanu nie należy stosować u dzieci.

Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u osób dorosłych. Po rozcieńczeniu, w postaci roztw. do inf. należy podawać do żyły obwodowej lub głównej. Irinotecan, konc. do sporządzania roztw. do inf. jest lekiem cytotoksycznym. Informacje na temat rozcieńczania oraz specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania: patrz punkt 6.6. Irinotecan, koncentrat do sporządzania roztw. do inf. nie należy podawać w dożylnym bolusie lub dożylnym wlewie trwającym krócej niż 30 min. lub dłużej niż 90 min.

Przewlekła choroba zapalna jelit i/lub niedrożność jelit. Reakcji nadwrażliwości na irynotekanu chlorowodorek trójwodny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą w wywiadzie. Okres karmienia piersią. Stężenie bilirubiny >3x górna granicy normy.Ciężka niewydolność szpiku kostnego. Stan ogólny pacjenta wg klasyfikacji WHO > 2. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego. Informacje na temat dodatkowych przeciwwskazań dotyczących stosowania cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zamieszczono w drukach informacyjnych dotyczących tych produktów leczniczych.

Produkt należy stosować wyłącznie w placówkach wyspecjalizowanych w stosowaniu leków cytostatycznych. Podawanie leku powinien nadzorować wyłącznie lekarz posiadający odpowiednie kwalifikacje do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, produkt można przepisywać w wymienionych poniżej przypadkach, wyłącznie po rozważeniu spodziewanych korzyści i możliwego ryzyka, związanych z terapią: U pacjentów z dużym ryzykiem, szczególnie u pacjentów w stanie ogólnym w stopniu 2 wg klasyfikacji WHO. W nielicznych przypadkach, kiedy pacjent nie będzie w stanie stosować się do zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego rozpoczęcia i długotrwałego kontynuowania leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie wystąpienia opóźnionej biegunki). U tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny. Jeśli produkt jest stosowany w monoterapii, zwykle jest zlecany w schemacie dawkowania co 3 tyg. Można jednak rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień u pacjentów wymagających ściślejszej obserwacji lub szczególnie zagrożonych ciężką neutropenią. Opóźniona biegunka: pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która może wystąpić po upływie 24 h po podaniu produktu lub w dowolnym momencie przed kolejnym cyklem leczenia. Kiedy produkt leczniczy stosowany jest w monoterapii, mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosiła 5 dni po podaniu produktu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu pierwszego płynnego stolca i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Pacjenci narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia biegunki to pacjenci uprzednio poddawani radioterapii jamy brzusznej i/lub miednicy, pacjenci z hiperleukocytozą w momencie rozpoczynania leczenia, pacjenci w stanie ogólnym ≥2 wg klasyfikacji WHO oraz kobiety. Jeśli nie podejmie się odpowiedniego leczenia, biegunka może zagrażać życiu, szczególnie w przypadku współistnienia neutropenii. W momencie wystąpienia pierwszego płynnego stolca, pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości płynów zawierających elektrolity i należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe zleca lekarz oddziału, na którym podany został produkt leczniczy. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien wykupić zapisane mu leki, aby mógł rozpocząć leczenie biegunki, natychmiast po jej wystąpieniu. Ponadto, pacjent musi niezwłocznie poinformować swojego lekarza lub oddział, na którym otrzymuje produkt leczniczy o wystąpieniu biegunki. Obecnie zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach (dawka poczatkowa wynosi 4 mg, a następnie 2 mg co 2 h). Leczenie to należy kontynuować przez 12 h od wystąpienia ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować tego leczenia. Ze względu na ryzyko niedrożności porażennej jelit loperamidu nie wolno w żadnym przypadku podawać dłużej niż przez 48 kolejnych godz. ani krócej niż przez 12 h. Jeśli biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili <500/mm³), wówczas oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy podawać profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania. W wymienionych poniżej przypadkach, oprócz antybiotykoterapii, zaleca się w celu leczenia biegunki hospitalizowanie pacjenta: jeśli biegunce towarzyszy gorączka, w przypadku ciężkiej biegunki (wymagającej nawadniania dożylnego), w przypadku biegunki utrzymującej się ponad 48 h od rozpoczęcia stosowania loperamidu w dużych dawkach. Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których opóźniona biegunka pojawiała się w poprzednich cyklach leczenia. Pacjentom, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się w kolejnych cyklach zmniejszenie dawki produktu leczniczego. Hematologia: w badaniach klinicznych, częstość neutropenii NCI CTC stopnia 3 i 4 była istotnie większa u pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani radioterapii brzucha/miednicy, niż u tych, którzy nie otrzymali takiego leczenia. U pacjentów z początkowym stężeniem całkowitej bilirubiny w surowicy 1,0 mg/dl lub większym istniało również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3 lub 4, niż u osób ze stężeniem bilirubiny poniżej 1,0 mg/dl. Podczas leczenia produktem leczniczym zaleca się cotygodniowe kontrolowanie morfologii krwi obwodowej. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i o znaczeniu gorączki. Gorączkę neutropeniczną (temperatura >38°C i liczba neutrofili ≤1000/mm³) należy leczyć w trybie pilnym w szpitalu, podając dożylnie antybiotyki o szerokim spektrum działania. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych kursach leczenia. Pacjenci z ciężką biegunką narażeni są na zwiększone ryzyko występowania zakażeń i objawów toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy oznaczać morfologię krwi obwodowej. Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy oznaczać parametry czynności wątroby. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie 1,5-3x powyżej górnej granicy normy należy co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu i zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej w tej populacji pacjentów. Produktu leczniczego nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny przekracza 3x górną granicę normy. Nudności i wymioty: przed każdym podaniem produktu leczniczego zaleca się profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych. Nudności i wymioty są często obserwowane. Pacjenci, u których wystąpiły wymioty z towarzyszącą opóźnioną biegunką, powinni być niezwłocznie hospitalizowani w celu wdrożenia odpowiedniego leczenia. Ostry zespół cholinergiczny: w przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego, jako wystąpienie wczesnej biegunki i innych objawów podmiotowych i przedmiotowych, takich jak nasilone pocenie, bolesne skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie istnieją przeciwwskazania kliniczne. Objawy te mogą być obserwowane podczas lub krótko po infuzji irynotekanu i są uważane za związane z aktywnością antycholinesterazową związku macierzystego irynotekanu; uważa się, że występują częściej w przypadku stosowania większych dawek irynotekanu. U pacjentów chorujących na astmę należy zachować ostrożność. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, przy podaniu kolejnych dawek produktu leczniczego zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny. Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka śródmiąższowej choroby płuc obejmują stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapię i stosowanie czynników pobudzających wzrost kolonii komórkowych. Pacjentów, u których występują czynniki ryzyka, należy ściśle obserwować w kierunku objawów ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia irynotekanem. Choć irynotekan nie jest uważany za lek uszkadzający tkanki, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku oraz kontrolować miejsce wkłucia czy nie występują objawy zapalenia. W przypadku wynaczynienia leku, zaleca się przemycie miejsca podania i przyłożenie lodu. Ze względu na wzrost częstości występowania pogorszenia funkcji biologicznych, w szczególności czynności wątroby u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność przy ustalaniu dawki produktu w tej populacji pacjentów. Pacjentom nie wolno podawać produktu zanim nie ustąpi niedrożność jelit. Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zdarzenia te zazwyczaj przypisuje się powikłaniom zakażenia lub odwodnieniu związanego z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Zgłaszano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek z powodu zespołu rozpadu guza. Pacjenci, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii brzucha/miednicy, mają zwiększone ryzyko ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego po podaniu irynotekanu. Lekarz powinien zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów poddawanych uprzednio rozległemu napromienianiu (np. napromienianie >25% szpiku kostnego w ciągu 6 tyg. przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). W tej populacji może być konieczna modyfikacja dawkowania. Incydenty niedokrwienia mięśnia sercowego obserwowano po podaniu irynotekanu głównie u pacjentów z chorobami serca, z obecnością innych znanych czynników ryzyka chorób serca oraz u pacjentów uprzednio poddawanych chemioterapii cytotoksycznej. Pacjenci, u których występują znane czynniki ryzyka, należy ściśle kontrolować oraz podjąć odpowiednie działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego czy hiperlipidemia). Podawanie irynotekanu rzadko było związane z występowaniem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (zatorowość płucna, zakrzepica żył i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe) u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, oprócz istniejącej choroby nowotworowej. Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z odpornością zmniejszoną przez stosowanie chemioterapeutyków (w tym irynotekanu), może prowadzić do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu zakażeń. U pacjentów otrzymujących irynotekan należy unikać podawania żywych szczepionek. Można podawać zabite lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź organizmu na takie szczepionki może być słabsza. Produkt zawiera sorbitol, dlatego nie jest wskazany u pacjentów z wrodzoną nietolerancją fruktozy. U pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i/lub wymiotami bądź posocznica, rzadko obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążenia. Podczas stosowania leku, a także przez co najmniej trzy miesiące po zakończeniu leczenia konieczne jest stosowanie antykoncepcji. Należy unikać stosowania irynotekanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol) lub induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca), gdyż mogą one zmieniać metabolizm irynotekanu. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w okresie 24 godzin po podaniu produktu, a także poradzić im, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku wystąpienia tych objawów.

Nie można wykluczyć interakcji irynotekanu z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Produkt lecznicze ma działanie hamujące cholinoesterazę, a leki o takich właściwościach mogą wydłużać czas trwania blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, spowodowanej przez suksametonium i znosić działanie blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe niedepolaryzujących leków zwiotczających. W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne podawanie leków przeciwdrgawkowych indukujących CYP3A (np. karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina) prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 (SN-38G) i osłabienia działania farmakodynamicznego. Wpływ tego rodzaju leków przeciwdrgawkowych wyrażał się zmniejszeniem wartości AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Oprócz indukcji izoenzymów z grupy 3A układu cytochromu P450, pewną rolę w zmniejszaniu ekspozycji na irynotekan i jego metabolity może odgrywać nasilona glukuronidacja i zwiększone wydzielanie z żółcią. W jednym z badań wykazano, że jednoczesne podawanie irynotekanu z ketokonazolem prowadzi do zmniejszenia wartości AUC dla APC o 87% i zwiększenia wartości AUC dla SN-38 o 109% w porównaniu do stosowania irynotekanu w monoterapii. Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie z irynotekanem leki wykazujące działanie hamujące (np. ketokonazol) lub indukujące (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina) metabolizm leków przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. Jednoczesne stosowanie irynotekanu z inhibitorem/induktorem tego szlaku metabolicznego może zmieniać metabolizm irynotekanu, toteż należy tego unikać. W małym badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m²pc. podawany był jednocześnie z zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, odnotowano zmniejszenie stężenia w osoczu czynnego metabolitu irynotekanu - SN-38. Stosowanie ziela dziurawca prowadzi do zmniejszenia stężenia SN-38 w osoczu. W związku z tym nie należy stosować ziela dziurawca jednocześnie z irynotekanem. Jednoczesne stosowanie 5-fluorouracylu i kwasu folinowego w schematach wielolekowych nie prowadzi do zmian farmakokinetyki irynotekanu. Jednoczesne stosowanie siarczanu atazanawiru, który jest inhibitorem CYP3A40 i UGT1A1, może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na czynny metabolit irynotekanu - SN-38. Lekarz powinien mieć to na uwadze przy jednoczesnym podawaniu tych leków. Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytostatycznych. W nowotworach złośliwych, ze względu na zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowych, powszechnie stosuje się leki przeciwzakrzepowe. Jeśli wskazane jest stosowanie antagonistów wit. K, konieczne jest częstsze oznaczanie INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) ze względu na wąski indeks terapeutyczny tych leków, dużą zmienność wewnątrzosobniczą trombogenności krwi i możliwość występowania interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a lekami przeciwnowotworowymi. Jednoczesne stosowanie, które jest przeciwwskazane: szczepionka przeciw żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej, uogólnionej reakcji na tę szczepionkę. Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze): ze względu na ryzyko rozwoju układowych, potencjalnie prowadzących do zgonu chorób (np. zakażeń). Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów, u których z powodu choroby podstawowej występuje zmniejszenie odporności. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli takie istnieją (poliomyelitis). Fenytoina: ryzyko nasilenia drgawek (wynikające ze zmniejszenia wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez lek cytotoksyczny), ryzyko zwiększonej toksyczności (z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę). Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć: cyklosporyna, takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Nie ma dowodów na to, aby na profil bezpieczeństwa irynotekanu wpływał cetuksymab i vice versa. Wyniki dedykowanego badania interakcji między lekami wykazały brak istotnego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Jednakże, nie wyklucza to zwiększenia toksyczności ze względu na ich właściwości farmakologiczne.

Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie oraz odpowiednio do 1 m-ca i 3 m-cy po leczeniu. Nie ma danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. Wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu uznaje się, że irynotekanu nie należy stosować w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. U samic szczura w okresie laktacji irynotekan znakowany węglem C14 wykrywano w mleku. Nie wiadomo, czy irynotekan przenika do mleka kobiet. W związku z tym, ze względu na możliwość występowania działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt, podczas leczenia irynotekanem należy przerwać karmienie piersią. Nie ma danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano niepożądany wpływ irynotekanu na płodność potomstwa.

Dane dotyczące działań niepożądanych zostały zebrane podczas badań nad rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Częstość występowania została przedstawiona poniżej. Najczęstszymi (≥1/10), ograniczającymi dawkowanie działaniami niepożądanymi irynotekanu są: opóźniona biegunka (występuje ponad 24 h po podaniu) i zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Neutropenia była odwracalna i nie wykazywała kumulacji. Mediana liczby dni do najmniejszej wartości liczby neutrofili wynosiła 8 dni, zarówno w przypadku stosowania w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami. Bardzo często obserwowano występowanie ostrego zespołu cholinergicznego. Główne objawy tego zespołu to: wczesna biegunka oraz wiele innych objawów, takich jak ból brzucha, nasilone pocenie, zwężenie źrenic oraz nasilone wydzielanie śliny, występujące podczas infuzji irynotekanu lub w okresie pierwszych 24 h po zakończeniu wlewu. Objawy te ustępują po podaniu atropiny. Wymienione poniżej działania niepożądane charakteryzujące się możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowo-skutkowym z podawaniem irynotekanu stwierdzono u 765 pacjentów przyjmujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m² pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawione są według malejącej ciężkości. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanem w monoterapii (350 mg/m² pc. co 3 tyg.). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenie; (nieznana) rzekomobłoniaste zapalenie jelit, posocznica. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość; (często) małopłytkowość, gorączka neutropeniczna; (nieznana) obwodowa małopłytkowość z przeciwciałami przeciwpłytkowymi. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcja nadwrażliwości, reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (nieznana) odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów), hipowolemia, hipomagnezemia, zespół rozpadu guza, hipokaliemia, hiponatremia. Zaburzenia psychiczne: (nieznana) dezorientacja. Zaburzenia układ nerwowego: (bardzo często) zespół cholinergiczny; (nieznana) przemijające zaburzenia mowy, parestezje, ból głowy, omdlenie. Zaburzenia serca: (nieznana) nadciśnienie (podczas wlewu lub po zakończeniu), niewydolność układu krążenia, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dusznica bolesna, zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego), bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: (nieznana) niedociśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnicza, udar mózgu, zdarzenie naczyniowo-mózgowe, głębokie zakrzepowe zapalenie żył, zator kończyn dolnych, zator płucny, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica i nagły zgon), zaburzenia naczyń obwodowych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc objawiająca się naciekami w płucach, duszność, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha; (często) zaparcia; (nieznana) niedrożność jelit, niedrożność porażenna jelit, rozszerzenie okrężnicy, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, w tym zapalenie jelita ślepego, niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, krwawienie z przewodu pokarmowego, objawowe lub bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów trzustki, perforacja jelita, kandydoza przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT). Zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; (nieznana) zwiększenie aktywności GGTP. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie (odwracalne); (nieznana) reakcje skórne, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (nieznana) skurcze mięśni i bolesne kurcze mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zakażenia dróg moczowych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (nieznana) ból piersi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zapalenie błon śluzowych, gorączka, osłabienie; (nieznana) reakcje w miejscu podania, ból, zaburzenia chodu, wynaczynienie. Monoterapia. Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów stosujących się do zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia biegunki. Ciężką biegunkę obserwowano w 14% ocenianych cykli leczenia. Mediana czasu pojawienia się pierwszego płynnego stolca wynosiła 5 dni po inf. irynotekanu. Nudności i wymioty charakteryzowały się dużym nasileniem u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Neutropenia obserwowana była u 78,7 % pacjentów, a u 22,6 % pacjentów była to neutropenia ciężka (liczba neutrofili <500/mm³). Spośród ocenianych cykli leczenia w 18% liczba neutrofili spadła do wartości mniejszej niż 1000/mm³, z czego w 7,6% liczba neutrofili spadła do wartości mniejszej niż 500/mm³. Całkowitą normalizację liczby neutrofili zwykle uzyskiwano do 22. dnia cyklu. Gorączkę z ciężką neutropenią stwierdzano u 6,2 % pacjentów (w 1,7 % cykli leczenia). Epizody zakażeń występowały u około 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli leczenia); epizody te doprowadziły do zgonu w dwóch przypadkach. Niedokrwistość stwierdzano u około 58,7% pacjentów (przy czym u 8% stężenie hemoglobiny było mniejsze niż 8 g/dl, a u 0,9% - mniejsze niż 6,5 g/dl). Małopłytkowość (liczba płytek <100 000/mm³) obserwowano u 7,4 % pacjentów i w 1,8% cykli leczenia, przy czym u 0,9% pacjentów (w 0,2% cykli leczenia) liczba płytek wynosiła ≤50 000/mm³. U prawie wszystkich pacjentów liczba płytek ulegała normalizacji do 22. dnia cyklu. Ostry zespół cholinergiczny: ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów poddawanych monoterapii. Osłabienie obserwowano u mniej niż 10% pacjentów poddawanych monoterapii. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych przy użyciu monoterapii. Badania laboratoryjne: przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferaz obserwowano u 9,2 % pacjentów, fosfatazy zasadowej u 8,1% pacjentów lub zwiększenie stężenia bilirubiny u 1,8% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby. U 7,3% pacjentów obserwowano przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Leczenie skojarzone. Działania niepożądane wyszczególnione w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Nie ma dowodów na to, aby na profil bezpieczeństwa irynotekanu wpływał cetuksymab i vice versa. W przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu z cetuksymabem należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cetuksymabu (np. zmian trądzikopodobnych u 88% pacjentów). W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem należy zapoznać się również z odpowiednia charakterystyką produktu leczniczego. Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem, oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii lub stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii. Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia: zakrzepica/zatorowość. Często, wszystkie stopnie nasilenia: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: gorączka neutropeniczna. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kapecytabiny należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą tego leku. Poniżej wymieniono działania niepożądane 3. i 4. stopnia nasilenia obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii lub stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: neutropenia, zakrzepica/zatorowość, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą każdego z tych leków. Nadciśnienie 3. stopnia stanowiło główne, istotne ryzyko związane z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekanu/5-FU/FA. Ponadto nastąpiło niewielke nasilenie ciężkości działań niepożądanych chemioterapii stopnia 3/4 - biegunki i leukopenii, podczas tego schematu leczenia, w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko bolusem irynotekanu/5-FU/FA. W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z bewacyzumabem należy zapoznać się również z charakterystyką produktu leczniczego tego leku. Irynotekan badano w skojarzeniu z 5-FU i FA u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy. Dane dotyczące bezpieczeństwa i działań niepożądanych pochodzące z badań klinicznych pokazują bardzo często obserwowane NCI stopnia 3. lub 4., zaburzenia krwi i układu chłonnego, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji układów i narządów MeDRA, możliwie lub prawdopodobnie związane z leczeniem. Następujące działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem irynotekanu zostały zgłoszone u 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5FU/FA w każdym 2-tyg. schemacie podawania w zalecanej dawce 180 mg/m². Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m², co 2 tyg.). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenie. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) Małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość; (często) gorączka neutropeniczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu. Zaburzenia układ nerwowego: (bardzo często) zespół cholinergiczny. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności; (często) bóle brzucha, zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT), zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie (odwracalne). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zapalenie błon śluzowych, osłabienie; (często) gorączka. Leczenie skojarzone. Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1% pacjentów stosujących się do zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia biegunki. W 3,9% kwalifikujących się do oceny cykli leczenia występowała ciężka biegunka. Obserwowano mniejszą częstość nasilonych nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). Zaparcia związane ze stosowaniem irynotekanu i loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, a u 9,8% pacjentów była to neutropenia ciężka (liczba neutrofili <500/mm³). W 67,3% kwalifikujących się do oceny cyklach leczenia liczba neutrofili osiągała wartości mniejsze niż 1000/mm³, z czego w 2,7% liczba neutrofili spadła do wartości mniejszej niż 500/mm³. Całkowitą normalizację liczby neutrofili zwykle uzyskiwano w ciągu 7-8 dni. Gorączkę z ciężką neutropenią stwierdzano u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli leczenia. Epizody zakażeń występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia); epizody te doprowadziły do zgonu w jednym przypadku. Niedokrwistość stwierdzano u 97,2 % pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny było mniejsze niż 8 g/dl). Małopłytkowość (liczba płytek <100 000/mm³) obserwowano u 32,6% pacjentów (w 21,8% cykli leczenia). Nie stwierdzono przypadków ciężkiej małopłytkowości (liczba płytek <50 000 /mm³). Ostry zespół cholinergiczny: ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu. Silne osłabienie obserwowano u 6,2% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu. Badania laboratoryjne: obserwowano przemijające zwiększenie (1 i 2 stopnia nasilenia) aktywności w surowicy AlAT u 15% pacjentów, AspAT u 11% pacjentów, fosfatazy zasadowej u 11% pacjentów lub zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy u 10% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające zwiększenie stopnia 3 obserwowano u odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie zaobserwowano stopnia 4 nasilenia. Zwiększenie aktywności amylazy i/lub lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii, głównie związane z biegunką i wymiotami.

Opisywano przypadki przedawkowania po podaniu dawek około dwukrotnie większych od zalecanej dawki leczniczej, co może prowadzić do zgonu. Najistotniejszymi ze zgłaszanych działań niepożądanych były ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie jest znana odtrutka na produkt leczniczy. Należy wdrożyć intensywne leczenie objawowe zapobiegające odwodnieniu spowodowanemu biegunką oraz leczenie powikłań związanych z zakażeniami.

Irynotekan to półsyntetyczna pochodna kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, którego mechanizm działania polega na swoistym hamowaniu topoizomerazy DNA typu I. W większości tkanek irynotekan jest metabolizowany przez karboksyloesterazę do SN-38, związku, który wykazuje większą aktywność niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy typu I i większą cytotoksyczność niż irynotekan w stosunku do kilku linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy DNA typu I przez irynotekan lub SN-38 indukuje uszkodzenia jednoniciowego DNA, co blokuje widełki replikacyjne DNA i odpowiada za cytotoksyczność leku. Działanie cytotoksyczne wykazuje zależność od czasu i swoistość w stosunku do fazy S.

1 ml konc. do sporządzania roztw. do inf. zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu.