Dawkę leku przeciwhiperglikemicznego należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maks. zalecanej dawki dobowej 5 mg linagliptyny i 2000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których maks. tolerowana dawka metforminy w monoterapii jest niewystarczająca do uzyskania właściwej kontroli glikemii. Dawka początkowa produktu u pacjentów, u których metformina w monoterapii jest niewystarczająca do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce. Pacjenci, otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą. U pacjentów otrzymujących wcześniej linagliptynę i metforminę w skojarzeniu, dawka początkowa powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maks. tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii. Dawka leku powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce porównywalnej z dotychczas przyjmowaną dawką. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest lekzawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku. Osoby w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na wydalanie metforminy przez nerki. Aby zapobiec wystąpieniu kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, konieczne jest monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Doświadczenie kliniczne dotyczące osób powyżej 80 lat jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek. Nie stosować produktu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <60 ml/min) ze względu na zawartość substancji czynnej - metforminy. Zaburzenia czynności wątroby. Produkt nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej - metforminy. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci i młodzieży w wieku 0-18 lat. Brak dostępnych danych.

Produkt należy przyjmować 2x/dobę z posiłkiem, w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem metforminy. Pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Cukrzycowa kwasica ketonowa, stan przedśpiączkowy w cukrzycy. Niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min). Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. Ostre lub przewlekłe choroby mogące być przyczyną niedotlenienia tkanek takie jak: niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Produktu nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika, przy leczeniu podstawowym metforminą, częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo. Jak wiadomo stosowanie pochodnych sulfonylomocznika może powodować hipoglikemię. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika. Hipoglikemia nie została zidentyfikowana jako działanie niepożądane podawania linagliptyny, metforminy lub linagliptyny i metforminy. W badaniach klinicznych częstość hipoglikemii zgłaszana przy podawaniu linagliptyny w skojarzeniu z metforminą była podobnie niska jak częstość hipoglikemii stwierdzanej u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę. Kwasica mleczanowa jest bardzo rzadko występującym, ale groźnym (z wysoką śmiertelnością w razie braku natychmiastowego leczenia) powikłaniem metabolicznym mogącym powstać w wyniku kumulacji metforminy chlorowodorku. Zgłoszone przypadki kwasicy mleczanowej u pacjentów leczonych metforminy chlorowodorkiem występowały przede wszystkim u osób z cukrzycą ze znaczną niewydolnością nerek. Ryzyko kwasicy mleczanowej można i należy zmniejszyć także poprzez ocenę również innych czynników ryzyka sprzyjających kwasicy mleczanowej, do których należą: źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwała głodówka, nadużywanie alkoholu, zaburzenia czynności wątroby i inne stany związane z niedotlenieniem. Ryzyko występowania kwasicy mleczanowej musi być brane pod uwagę w przypadku występowania nieswoistych objawów, takich jak skurcze mięśni z zaburzeniami trawienia, np. bólem brzucha i ciężką astenią. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się występowaniem oddechu kwasiczego, bólu brzucha, hipotermii, a następnie śpiączki. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zmniejszenie pH krwi, zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu powyżej 5 mmol/l, zwiększenie luki anionowej oraz zwiększenie stosunku stężenia mleczanów do stężenia pirogronianów we krwi. W przypadku podejrzenia kwasicy metabolicznej metforminy chlorowodorek należy odstawić, a pacjenta natychmiast umieścić w szpitalu. Metforminy chlorowodorek jest wydalany przez nerki i dlatego przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie w czasie leczenia należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy: u pacjentów z prawidłową czynnością nerek przynajmniej raz w roku, przynajmniej 2-4x/rok u pacjentów, u których stężenia kreatyniny są ponad lub w górnej granicy normy oraz u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek u osób w podeszłym wieku występują często i są bezobjawowe. Szczególną ostrożność należy zachować w sytuacjach, w których czynność nerek może być zaburzona, np. na początku stosowania leków hipotensyjnych, moczopędnych oraz NLPZ. Produkt zawiera metforminy chlorowodorek, dlatego należy go odstawić na 48 h przed planowanym zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, rdzeniowym lub zewnątrzoponowym. Podawanie produktu można wznowić nie wcześniej niż po 48 h od zabiegu i tylko po przeprowadzeniu ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest prawidłowa. Donaczyniowe podanie środków kontrastujących zawierających jod pacjentom przyjmującym metforminę podczas badań radiologicznych, może być przyczyną niewydolności nerek, która wiąże się z występowaniem kwasicy mleczanowej. W związku z tym stosowanie produktu należy przerwać przed badaniem lub na czas badania. Leczenie można wznowić nie wcześniej, niż po 48 h po badaniu i tylko po przeprowadzeniu ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest prawidłowa. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania produktu w skojarzeniu z insuliną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów w wieku 80 lat i starszych. Ze względu na to, że produkt zawiera metforminę, pacjentów u których przyjmowanie produktu umożliwiało prawidłową kontrolę cukrzycy typu 2, a wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne choroby (zwłaszcza niejasne i słabo zdefiniowane choroby), należy natychmiast poddać badaniom w celu rozpoznania kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować oznaczanie poziomu elektrolitów i ketonów w osoczu, stężenie glukozy we krwi oraz, w razie potrzeby, pH krwi, stężenie mleczanów, pirogronianu oraz metforminy. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek formy kwasicy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie produktu i rozpocząć odpowiednie działania naprawcze. W badaniach po wprowadzeniu linagliptyny do obrotu, raportowano spontaniczne reakcje niepożądane ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywy, ostry ból brzucha. Po zakończeniu stosowania linagliptyny obserwowano ustąpienie objawów zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu. Produkt nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak ostrzec o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, które mogą powodować hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika).

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych interakcji produktu z innymi lekami; badanie takie przeprowadzono jednak w przypadku poszczególnych substancji czynnych, to jest: linagliptyny i metforminy. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek linagliptyny i metforminy nie powodowało znaczących zmian właściwości farmakokinetycznych linagliptyny ani metforminy u zdrowych ochotników oraz pacjentów. Linagliptyna. Ocena interakcji w warunkach in vitro. Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny. Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo. Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas stosowania linagliptyny z innymi produktami jest małe. Metformina. Podawanie wielokrotnych dawek 850 mg metforminy chlorowodorku 3x/dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz/dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu). Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielokrotnych doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C_max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj <1% w dawce terapeutycznej, zwiększało się cztero-pięciokrotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i/lub CYP3A4. Jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C_max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie min. o około 30%. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów organicznych (OCT, ang. organic cationic transporter). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy chlorowodorku (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC jak i C_max glibenklamidu. Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. z glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które - podobnie jak glibenklamid - są eliminowane głównie przez CYP2C9. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny z wielokrotnymi dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo. Podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(–) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej. Podawanie wielokrotnych dobowych dawek linagliptyny miało min. wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg/dobę symwastatyny codziennie przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość C_max w osoczu o 10%. Jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym. Metformina. Skojarzenia leków wymagające zachowania ostrożności. Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów β-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę leków zmniejszających stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu. Skojarzenia nie zalecane. Istnieje zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej w ostrym zatruciu alkoholem (szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzenia czynności wątroby) ze względu na zawartość metforminy jako substancji czynnej. Należy unikać spożycia alkoholu i produktów leczniczych zawierających alkohol. Substancje kationowe, które są wydalane w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych (np. cymetydyna), mogą wchodzić w interakcje z metforminą, rywalizując o dostęp do wspólnego układu transportującego w cewkach nerkowych. Donaczyniowe podanie środków kontrastujących zawierających jod podczas badań radiologicznych może być przyczyną niewydolności nerek, prowadzącej do kumulowania metforminy i ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. W związku z tym stosowanie produktu musi być przerwane przed badaniem lub na czas badania. Leczenie można wznowić nie wcześniej, niż po 48 h po badaniu i tylko po przeprowadzeniu ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest prawidłowa.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują bezpośrednich ani pośrednich szkodliwych skutków w zakresie toksyczności reprodukcyjnej. Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet ciężarnych nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, porodu i rozwój pourodzeniowy. Niekliniczne badania reprodukcji nie wykazały dodatkowego działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanym w skojarzeniu. Produktu nie należy stosować podczas ciąży. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego i zmienić leczenie na stosowanie insuliny, najszybciej jak to jest możliwe w celu zmniejszenia ryzyka wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi. Badania na zwierzętach wykazały, że zarówno metformina, jak i linagliptyna przenikają do mleka u karmiących samic szczura. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy linagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu na płodność ludzi. Nie wykazano niekorzystnego wpływu linagliptyny na płodność u męskich i żeńskich osobników szczurów.

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących lek (częstości ustalone na podstawie zbiorczej analizy danych z badań kontrolowanych placebo) w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zapalenie nosa i gardła. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) nadwrażliwość (np. nadreaktywność oskrzeli). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) zmniejszony apetyt, biegunka, nudności, wymioty; (nieznana) zapalenie trzustki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka; (niezbyt często) wysypka, świąd. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększona aktywność amylazy we krwi. Działania niepożądane dodatkowo zgłaszane u pacjentów przyjmujących linagliptynę i metforminę w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipoglikemia. Żaden z przypadków hipoglikemii nie został zaklasyfikowany jako ciężki. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących metforminę w monoterapii, które nie występowały u pacjentów przyjmujących dany lek. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo rzadko) kwasica mleczanowa, niedobór witaminy B₁₂. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zaburzenia smaku. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanek podskórnej: (bardzo rzadko) reakcje skórne, np. rumień, pokrzywka. Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zmniejszenie apetytu i ból brzucha występują częściej na początku leczenia produktem lub metforminy chlorowodorkiem i w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu uniknięcia tych objawów zaleca się podawanie produktu w 2 dawkach na dobę podczas posiłków lub po posiłkach. Powolne zwiększanie dawki również może powodować poprawę tolerancji ze strony żołądka i jelit. Długotrwałe leczenie metforminą powodowało zmniejszenie wchłaniania witaminy B₁₂, co bardzo rzadko skutkuje klinicznie znaczącym niedoborem witaminy B₁₂ (np. anemia megaloblastyczna).

Brak danych dotyczących przedawkowania produktu. Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada dawce 120 razy większej od zalecanej dawki) nie powodowały zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Po jednorazowym przyjęciu do 85 g metforminy chlorowodorku nie obserwowano hipoglikemii, jednakże w takich przypadkach może wystąpić kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy chlorowodorku lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy chlorowodorku z organizmu jest hemodializa. Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.

Produkt zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: linagliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DDP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów. Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4) - enzymu biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa ponad 10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro. Metforminy chlorowodorek jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy na czczo, jak i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metforminy chlorowodorek ma trzy mechanizmy działania: zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, w mięśniach zwiększa wrażliwość na insulinę wzmagając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, opóźnia absorpcję glukozy w jelicie. Metforminy chlorowodorek pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metforminy chlorowodorek zwiększa zdolności transportowe wszystkich dotychczas poznanych rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metforminy chlorowodorek wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metforminy chlorowodorek w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów.

1 tabl. zawiera 2,5 mg linagliptyny oraz 850 mg metforminy chlorowodorku.