Produkt leczniczy przeznaczony jest do stosowania w sposób ciągły złożony w HTZ u kobiet z zachowaną macicą. Tabl. przyjmuje się doustnie raz/dobę bez przerw, najlepiej o tej samej porze dnia. Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów okresu przekwitania powinny przebiegać z wykorzystaniem najniższej skutecznej dawki hormonów przez możliwie najkrótszy czas. U kobiet niemiesiączkujących i niestosujących HTZ lub u kobiet zmieniających leczenie z innego produktu leczniczego stosowanego w ciągłej złożonej HTZ, leczenie produktem leczniczym można rozpocząć w dowolnym dniu. U kobiet zmieniających schemat leczenia z sekwencyjnej HTZ, stosowanie produktu leczniczego należy rozpocząć od razu po ustaniu krwawienia z odstawienia. Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabl., powinna to zrobić jak najszybciej w ciągu następnych 12 h. Jeśli minęło więcej niż 12 h, powinna wyrzucić tę nieprzyjętą tabl.. Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia.

Rak piersi - rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie. Nowotwory estrogenozależne - rozpoznane lub podejrzewane, np. rak endometrium. Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych. Nieleczona hiperplazja endometrium. Przebyta idiopatyczna lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna. Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic, np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego. Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych. Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Porfiria.

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki obecne są objawy okresu menopauzy niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem. Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i występowania zagrożenia związanego z leczeniem. W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj do konkretnego przypadku. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach. Badania diagnostyczne, w tym mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb. Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, pojawiło się niedawno i/lub nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione choroby mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia preparatem: mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza, przebyte zaburzenia zatorowo-zakrzepowe lub obecność czynników zwiększających ryzyko ich wystąpienia, czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia, nadciśnienie tętnicze, choroby wątroby, np. gruczolak wątroby, cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych, kamica żółciowa, migrena lub nasilone bóle głowy, toczeń rumieniowaty układowy, hiperplazja endometrium, padaczka, astma oskrzelowa, otoskleroza. Zaleca się natychmiastowe odstawienie leku w następujących przypadkach: żółtaczka i zaburzenia czynności wątroby, istotny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, napady bólów głowy typu migrenowego, ciąża. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku stosowania samych estrogenów przez długi czas. Zastosowanie dodatkowo progestagenów przez co najmniej 12 dni w cyklu znacznie zmniejsza to ryzyko. U kobiet z zachowaną macicą podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia lub plamienia. Jeżeli krwawienia wystąpią po jakimś czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia, wykonując także biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu. Randomizowane badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo (The Women's Health Initiative study - WHI) i badania epidemiologiczne, w tym również Million Women Study (MWS), wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących w HTZ przez wiele lat estrogeny, złożone preparaty estrogenowo-progestagenowe lub tibolon. Dla wszystkich preparatów do HTZ zwiększone ryzyko jest widoczne po kilku latach leczenia i wzrasta wraz z wydłużeniem czasu ich stosowania. W ciągu kilku lat od zakończenia leczenia (do 5 lat) ryzyko to powraca do wartości wyjściowych. W badaniu MWS stwierdzono, że względne ryzyko wystąpienia raka piersi podczas stosowania skoniugowanych estrogenów (CEE) lub estradiolu (E2) zwiększyło się po włączeniu do leczenia progestagenu podawanego sekwencyjnie lub w sposób ciągły, niezależnie od rodzaju zastosowanego progestagenu. Nie stwierdzono różnicy w występowaniu ryzyka, podając preparaty różnymi drogami. W badaniu WHI stosowanie skoniugowanych estrogenów i medroksyprogesteronu octanu (CEE + MPA) w sposób ciągły złożony związane było z występowaniem raków piersi o nieco większych rozmiarach i częściej dających przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość mammograficzną piersi i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi. Stosowanie HTZ jest związane ze zwiększonym względnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Badanie randomizowane z grupą kontrolną oraz badania epidemiologiczne wykazały 2-3-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ŻChZZ u pacjentek stosujących HTZ w porównaniu z pacjentkami nieleczonymi. U kobiet niestosujących HTZ liczba przypadków ŻChZZ, które wystąpią w ciągu 5 lat, wynosi 3 przypadki na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i 8 przypadków na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Przewiduje się, że u zdrowych kobiet stosujących HTZ przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków ZChZZ w 5-letnim okresie leczenia będzie wynosiła od 2 do 6 przypadków (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i od 5 do 15 przypadków (najprawdopodobniej 9) na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie. Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ŻChZZ w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym, otyłość znacznego stopnia (wskaźnik masy ciała - WMC > 30 kg/m2 pc.) i toczeń rumieniowaty układowy. Nie ma zgodnego poglądu na wpływ żylaków na przebieg ŻChZZ. U pacjentek z nawracającymi zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi lub ŻChZZ w wywiadzie istnieje większe ryzyko wystąpienia ŻChZZ. HTZ może to ryzyko zwiększyć. Przebyte w przeszłości nawracające epizody ŻChZZ u pacjentki lub jej bliskich krewnych lub samoistne poronienia powinny być brane pod uwagę w celu wykluczenia predyspozycji do wystąpienia ŻChZZ. Dopóki czynniki te nie zostaną w pełni zbadane lub nie zostanie rozpoczęte stosowanie leków przeciwzakrzepowych, HTZ powinna być przeciwwskazana. U kobiet, które są leczone preparatami przeciwzakrzepowymi, należy dokładnie rozważyć korzyści stosowania HTZ oraz związane z nią ryzyko. Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może być okresowo zwiększone przez długotrwałe unieruchomienie, rozległe urazy lub zabiegi chirurgiczne. Tak jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym należy zwrócić szczególną uwagę na profilaktykę ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją szczególnie w obrębie jamy brzusznej, lub operacją ortopedyczną kończyn dolnych, należy rozważyć okresowe odstawienie HTZ na 4-6 tyg. przed zabiegiem. Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po odzyskaniu przez pacjentkę zdolności ruchowej. Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia lek należy odstawić. Należy poinformować pacjentki o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Badania randomizowane z grupą kontrolną nie dostarczyły dowodów na istnienie korzystnego wpływu stosowania skoniugowanych estrogenów i medroksyprogesteronu octanu (MPA) w sposób ciągły złożony na układ sercowo-naczyniowy. Dwa duże badania kliniczne (WHI oraz HERS - Heart and Oestrogen/Progestin Replacement Study) wykazały możliwość zwiększonego ryzyka zapadalności na choroby układu sercowo-naczyniowego w pierwszym roku stosowania leczenia i braku korzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Badania randomizowane z grupą kontrolną dostarczyły tylko częściowych danych dotyczących wpływu innych produktów stosowanych w HTZ na zapadalność lub śmiertelność w chorobach układu krążenia. Nie ma pewności, że wyniki dwóch powyższych badań odnoszą się do innych produktów stosowanych w HTZ. Jedno duże randomizowane badanie kliniczne (badanie WHI) wykazało, jako drugorzędowy punkt końcowy, zwiększone ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u zdrowych kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i MPA w terapii ciągłej złożonej. Przewiduje się, że u kobiet niestosujących HTZ liczba przypadków wystąpienia udaru na przestrzeni 5 lat wyniesie 3 przypadki na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Przewiduje się, że u zdrowych kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i MPA przez 5 lat, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia udaru będzie wynosiła od 0 do 3 przypadków (najprawdopodobniej 1) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i od 1 do 9 przypadków (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Nie ma pewności, czy ryzyko to dotyczy innych produktów stosowanych w HTZ. Niektóre badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy długotrwałym (5-10 lat) stosowaniem samych estrogenów w HTZ przez kobiety z usuniętą macicą a zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jajnika. Nie ma pewności, czy długotrwałe stosowanie złożonej HTZ wiąże się z innym ryzykiem wystąpienia raka jajnika niż w przypadku stosowania samych estrogenów. Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, co oznacza, że pacjentki z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli. U pacjentek z krańcową niewydolnością nerek należy spodziewać się zwiększonego stężenia substancji czynnych preparatu, co wymaga dokładnej obserwacji. Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas stosowania estrogenów lub preparatów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia trój glicerydów w osoczu prowadzącego do zapalenia trzustki, które opisywano w tej grupie pacjentek. Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do zwiększenia stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego przez jod związany z białkiem (PBI), zwiększenia stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykostroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone. Brak jest dostatecznych dowodów na potwierdzenie poprawy funkcji poznawczych. Są dostępne dane z badania WHI odnośnie do prawdopodobnego ryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie CEE i MPA w terapii ciągłej złożonej po 65 rż. Nie wiadomo, czy te dane odnoszą się również do młodszych kobiet po menopauzie i innych preparatów do HTZ. Tabletki zawierają laktozę. Pacjentki z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny stosować preparatu.

Metabolizm estrogenów i progestagenów może być zwiększony w przypadku równoczesnego podawania substancji określanych jako induktory enzymów wątrobowych, w szczególności enzymów cytochromu P-450, do których zalicza się leki przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i leki przeciwbakteryjne (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, będące silnymi inhibitorami, podane równocześnie z hormonami płciowymi wykazują właściwości indukujące. Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Zwiększenie metabolizmu estrogenów i progestagenów może prowadzić klinicznie do zmniejszenia ich działania i zmian w profilu krwawień. Leki hamujące aktywność enzymów wątrobowych, np. ketokonazol, mogą zwiększać stężenie substancji czynnych preparatu we krwi.

Stosowanie preparatu nie jest wskazane w ciąży. Jeżeli w czasie stosowania preparatu zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać. Dane kliniczne dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży wykazują niekorzystny wpływ noretisteronu na płód. Podczas stosowania większych dawek niż te stosowane w antykoncepcji i HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposób niezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennego i toksycznego na płód. Stosowanie preparatu nie jest wskazane w czasie laktacji.

Doświadczenie kliniczne. Zakażenia i infestacja: (często) kandydoza narządów rodnych lub zapalenie pochwy. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zatrzymanie płynów. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja lub nasilenie depresji; (niezbyt często) nerwowość. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, migrena lub nasilenie migreny. Zaburzenia naczyń: (niezbyt często) zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych; (rzadko) zakrzepowe zapalenie żył głębokich zatorowość płucna. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: (często) nudności; (niezbyt często) ból i wzdęcia brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów lub wzdęcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) łysienie, nadmierne owłosienie lub wypryski skórne, świąd lub pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: (często) ból pleców; (niezbyt często) skurcze mięśni kończyn dolnych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo często) ból lub tkliwość piersi, krwawienia z dróg rodnych; (często) obrzęk lub powiększenie piersi, powiększenie mięśniaków macicy (włókniaków) lub ponowne ich wystąpienie lub mięśniaki macicy (włókniaki). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) obrzęki obwodowe; (niezbyt często) nieskuteczność leku. Badania: (często) zwiększenie masy ciała. Doświadczenie po wprowadzeniu preparatu na rynek. Nowotwory łagodne i złośliwe (włączając torbiele i polipy): rak endometrium. Zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone libido, zwiększone libido. Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy. Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia. Zaburzenia naczyń: nasilenie nadciśnienia.Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: dyspepsja, wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, nasilona kamica żółciowa, nawracająca kamica żółciowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu. Badania: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie ciśnienia krwi. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo-progestagenowego: estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium; choroba zatorowo-zakrzepowa żył, np. zakrzepica żył głębokich kończyn lub miednicy, zatorowość płucna, która występuje znacznie częściej u kobiet stosujących HTZ niż u niestosujących; zawał mięśnia sercowego i udar; choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzkowy, plamica naczyniowa, prawdopodobnie demencja.

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty. Stosuje się leczenie objawowe.

Estrogen i progestagen do stosowania w leczeniu zespołu niedoboru estrogenów.

1 tabl. powl. zawiera 2 mg estradiolu i 1 mg octanu noretisteronu.