Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. Leczenie preparatem można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których WBC >3500/mm³ (3,5x10⁹/l), a liczba ANC >2000/mm³ (2,0x10⁹/l) - w zakresie standardowych norm. Modyfikację dawkowania zaleca się u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z preparatem, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Zamiana z leczenia innymi przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi na leczenie produktem leczniczym. Zasadniczo nie zaleca się podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi. Jeśli istnieje potrzeba podania produktu leczniczego pacjentom przyjmującym doustne przeciwpsychotyczne produkty lecznicze, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi produktami leczniczymi poprzez stopniowe zmniejszanie dawek. Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie. Rozpoczynanie leczenia. 12,5 mg (połowa tabl. 25 mg) 1-2x/dobę pierwszego dnia leczenia, a następnie 1-2 tabl. 25 mg w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji produktu leczniczego, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg/dobę w ciągu 2-3 tyg. Następnie, w razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50-100 mg w odstępach 3-4 dni lub najlepiej, co tydz. Zakres dawek terapeutycznych. U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu dawek 200-450 mg/dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem. Wielkość dawek podtrzymujących. Dawka maksymalna. U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może zajść potrzeba podania większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (zwłaszcza napadów padaczkowych), obserwowanych po dawkach powyżej 450 mg/dobę. Dawka podtrzymująca. Po uzyskaniu optymalnego efektu terapeutycznego u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 m-cy. Jeśli dawka dobowa nie jest większa niż 200 mg, produkt leczniczy można podawać raz/dobę, wieczorem. Zakończenie leczenia. Przed planowanym zakończeniem leczenia produktem leczniczym zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1-2 tyg. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnie obserwować pacjenta w kierunku wystąpienia działań związanych z odstawieniem produktu leczniczego. Wznowienie leczenia. Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego upłynęło więcej niż 2 dni, leczenie należy wznowić podając dawkę 12,5 mg 1-2x/dobę w pierwszym dniu. Jeśli dawka ta będzie dobrze tolerowaną, możliwe jest szybsze niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących lek po raz pierwszy, zwiększanie dawki do poziomu terapeutycznego. Jednakże u pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynności oddechowej, lecz udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne. Rozpoczynanie leczenia. Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg/dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej 2-krotnie w ciągu tyg., aby uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tyg. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz/dobę, wieczorem. Zakres dawek terapeutycznych. Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg/dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydz. nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie, dawkę należy zwiększać o 12,5 mg/tydz. zachowując ostrożność. Dawka maksymalna. Dawkę większą niż 50 mg/dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maks. dawka nie może być większa niż 100 mg/dobę. Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tyg. leczenia należy kontrolować ciśnienie krwi. Dawka podtrzymująca. Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tyg., możliwe jest zwiększenie dawki produktów leczniczych stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego o 12,5 mg/tydz. do dawki maks. 100 mg, podawanej raz lub w dwóch dawkach podzielonych na dobę. Zakończenie leczenia. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej jednego tyg. (najlepiej dwóch). W przypadku wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy należy natychmiast przerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą szybko powrócić. Zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować produkt leczniczy z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby. Dzieci i młodzież. Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klozapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Produktu leczniczego nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych. Stosowanie u osób w podeszłym wieku. Należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w pierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg/dobę.

Nadwrażliwość na klozapinę lub na którakolwiek substancję pomocniczą preparatu. Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia/agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. Zaburzenia czynności szpiku kostnego. Padaczka lekooporna. Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. Zapaść krążeniowa i/lub zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. Porażenna niedrożność jelita. Leczenia preparatem nie wolno rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci depot.

Klozapina może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia monitorowania liczby WBC i ANC. Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środków ostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Ze względu na ryzyko związane z leczeniem klozapiną jej stosowanie należy ograniczyć do pacjentów, u których wskazana jest klozapina, oraz: u pacjentów, u których na początku terapii liczba leukocytów jest prawidłowa (liczba WBC >3500/mm³ (3,5x10⁹/l), a liczba ANC >2000/mm³ (2,0x1071) oraz u pacjentów, u których regularnych pomiarów liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi można dokonywać co tydzień w pierwszych 18 tyg. leczenia i co najmniej raz na 4 tyg. w późniejszym okresie. Monitorowanie należy prowadzić przez cały czas trwania terapii oraz przez 4 tyg. po całkowitym odstawieniu klozapiny. Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia. Lekarze przepisujący preparat powinni ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Przed rozpoczęciem terapii lekarze powinni upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na lek na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi. Natychmiastowe przerwanie stosowania preparatu jest konieczne, jeśli wartość WBC zmniejszy się poniżej 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) lub wartość ANC zmniejszy się poniżej 1500/mm³ (1,5x10⁹/l) w jakimkolwiek momencie w trakcie terapii preparatem. Pacjenci, u których terapię preparatem przerwano z powodu zmniejszenia wartości WBC lub ANC, nie powinni ponownie przyjmować leku. Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia początków infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła, oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów, powinni oni natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarze przepisujący preparat powinni przechowywać wszystkie wyniki morfologii krwi pacjenta i dołożyć wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom. Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować preparat wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem terapii powinni oni zgłosić się na konsultację do hematologa. Leczenie preparatem należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie. Terapię należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem. Monitorowanie liczby WBC i ANC. W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie terapii preparatem należy określić liczbę i obraz leukocytów, aby upewnić się, że lek zostanie przepisany wyłącznie pacjentom z prawidłowymi wartościami leukocytów i ANC (WBC >3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i ANC >2000/mm³ (2,0x10⁹/l)). Po rozpoczęciu terapii preparatem, liczbę leukocytów oraz całkowitą liczbę neutrofili należy monitorować w odstępach tygodniowych przez pierwsze 18 tyg. oraz co najmniej raz na 4 tyg. w późniejszym okresie. Monitorowanie należy prowadzić przez cały okres leczenia oraz przez 4 tyg. po całkowitym jego zakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników. Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi przyjmującemu preparat o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych infekcji, należy natychmiast oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram. Małe wartości WBC i ANC. Jeśli podczas terapii preparatem liczba leukocytów zmniejszy się do wartości pomiędzy 3500/mm³ (3 5x10⁹/l) i 3000/mm³(3,0x10⁹/l) lub całkowita liczba neutrofili zmniejszy się do wartości pomiędzy 2000/mm³(2,0x10⁹/l) i 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), pacjent powinien zgłaszać się na badania hematologiczne co najmniej 2x w tyg., aż do chwili ustabilizowania się wartości WBC i ANC odpowiednio co najmniej w zakresie 3000-3500/mm³ (3,0-3,5x10⁹/I) oraz 1500-2000/mm³(1,5-2,0x10⁹/l). Jeśli podczas leczenia preparatem liczba leukocytów zmniejszy się poniżej wartości 3000/mm³(3,0x10⁹/l) lub całkowita liczba neutrofili zmniejszy się poniżej 1500/mm³(1,5x10⁹/l), podawanie leku należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie oznaczać liczbę leukocytów i wykonywać leukogram, a pacjentów należy uważnie monitorować czy nie występują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca się potwierdzenie wyników badań hematologicznych wykonując badanie krwi przez 2 kolejne dni. Podawanie preparatu należy jednak przerwać natychmiast po uzyskaniu pierwszych niepokojących wyników. Po zaprzestaniu podawania preparatu konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych. Jeśli po zaprzestaniu podawania preparatu obserwuje się dalsze zmniejszanie wartości WBC poniżej 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) lub wartości ANC poniżej 1000/mm³(1,0x10⁹/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog. Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych. Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru leukocytów lub neutrofili, nie należy ponownie podawać klozapiny. Lekarze, przepisujący preparat, powinni przechowywać wszystkie wyniki badań krwi pacjenta i dołożyć wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom. Przerwa w leczeniu z innych przyczyn. U pacjentów, którzy przyjmowali preparat przez ponad 18 tyg. i przerwali leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tyg., należy co tydzień monitorować wartości WBC i ANC przez kolejne 6 tyg. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, można przyjąć schemat monitorowania tych parametrów w odstępach nie dłuższych niż 4 tyg. Jeśli leczenie preparatem przerwano na 4 tyg. lub dłużej, cotygodniowe monitorowanie wartości WBC i ANC jest konieczne przez następne 18 tyg. terapii, a dawkę należy ponownie ustalić w drodze stopniowego zwiększania. Inne środki ostrożności. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania preparatu, jeśli liczba eozynofili zwiększy się powyżej 3000/mm³(3,0x10⁹/l); leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm(1,0x10⁹/l). W przypadku wystąpienia trombocytopenii, zaleca się przerwanie terapii klozapiną, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 5000/mm³(50x10⁹/l). W czasie leczenia preparatem może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i/lub oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne po jednoczesnym podawaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych, a także w czasie wprowadzania leku, w związku ze zbyt szybkim zwiększaniem dawki; w bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Z tego względu, leczenie preparatem należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim. W pierwszych tyg. leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach. Analiza baz danych dotyczących bezpieczeństwa wskazuje, że stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego zwłaszcza w pierwszych dwóch m-cach leczenia, ale nie tylko. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem. Donoszono także o przypadkach zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii w związku z przyjmowaniem klozapiny; wśród nich były także przypadki śmiertelne. Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w stanie spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 m-cach leczenia, i/lub kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać terapię preparatem a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa. Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia wywołana klozapiną, nie powinni ponownie przyjmować preparatu. Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia preparatem, ponieważ donoszono o przypadkach drgawek zależnych od dawek leku. W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć i w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe. Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować preparat, jednak konieczne jest wykonywanie u nich regularnych prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas terapii preparatem wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i/lub jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie preparatem należy przerwać. Terapię można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po ponownym wprowadzeniu leku, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby. Klozapina ma działanie antycholinergiczne, które może być przyczyną działań niepożądanych w całym organizmie. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości antychołinergiczne klozapiny miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopnia zaburzeń perystalryki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, wklinowania kałowego i poraźennej niedrożności jelita. W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza produkty o właściwościach antycholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u chorych poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia. Podczas terapii preparatem u pacjentów może przejściowo wystąpić podwyższona temperatura ciała, powyżej 38°C, przy czym największą częstość tego działania niepożądanego stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tyg. leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem liczby leukocytów. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub agranulocytozy. W przypadku wystąpienia wysokiej gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Podczas terapii klozapiną rzadko donoszono o zaburzeniach tolerancji glukozy i/lub rozwoju cukrzycy lub pogorszeniu stanu pacjentów chorych na cukrzycę. Mechanizm tego możliwego związku nie został jeszcze określony. W bardzo rzadkich przypadkach donoszono o ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których odnotowano przypadki śmiertelne. Po uzyskaniu dostępu do danych z okresu obserwacji, przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót tych zaburzeń. Należy rozważyć możliwość przerwania terapii klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne. Stosowanie preparatu może być związane z występowaniem zakrzepu z zatorami, z tego względu należy unikać unieruchomienia pacjentów. W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, bóle głowy, nudności, wymioty i biegunka. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami. Podczas terapii klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, donoszono również o przypadkach częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w podeszłym wieku, zwłaszcza osoby z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być również szczególnie wrażliwi na antycholinergiczne działania klozapiny, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia. Ze względu na działanie uspokajające i obniżające próg drgawkowy preparatu, pacjent powinien unikać wykonywania takich czynności, jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn, zwłaszcza w pierwszych tyg. leczenia.

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania. Leki o znacznym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego nie powinny być stosowane jednocześnie z preparatem. Jednocześnie z preparatem nie należy stosować długo działających leków przeciwpsychotycznych w postaci depot (o działaniu hamującym na szpik), ponieważ w razie potrzeby nie można ich szybko usunąć z organizmu, np. w przypadku neutropenii. Jednocześnie z preparatem nie należy spożywać alkoholu, ze względu na możliwe nasilenie działania uspokajającego. Środki ostrożności w tym modyfikacja dawkowania. Klozapina może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności, gdy terapię preparatem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne leki psychotropowe. Pacjenci ci mogą podlegać większemu ryzyku zapaści krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania serca i/lub oddychania. Ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania leków o działaniu antycholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układu oddechowego. Ze względu na właściwości anty-α-adrenergiczne, klozapina może zmniejszać efekt podnoszenia ciśnienia krwi wywoływany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościach α-adrenergicznych oraz odwracać efekt presyjny adrenaliny. Jednoczesne podawanie leków hamujących działanie niektórych izoenzymów cytochromu P-450 może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawki klozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadku inhibitorów CYP 1A2, takich jak kofeina (patrz niżej) oraz selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny - fluwoksamina, paroksetyna i cytalopram. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna i sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6 i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP 3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednak istnieją doniesienia o występowaniu niektórych interakcji. Ze względu na fakt, że stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może zajść konieczność modyfikacji dawkowania klozapiny w przypadku zmiany zwyczajów picia kawy. W razie nagłego przerwania palenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może zwiększyć się, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych. Donoszono o przypadkach interakcji cytoprazolamu i klozapiny, które mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z klozapiną. Istota tych interakcji nie została w pełni wyjaśniona. Jednoczesne przyjmowanie leków pobudzających działanie enzymów cytochromu P-450 może zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co obniża skuteczność leku. Leki pobudzające czynność enzymów cytochromu P-450, ze znanymi interakcjami z klozapiną to na przykład, karbamazepina (nie stosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP 1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi lekami należy rozważyć możliwość zmniejszenia skuteczności klozapiny. Inne. Jednoczesne stosowanie litu i innych środków aktywnych wobec OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Donoszono o rzadkich ale poważnych przypadkach napadów padaczkowych, w tym napadów u pacjentów bez padaczki, oraz pojedynczych przypadkach majaczenia, gdy klozapinę podawano z kwasem walproinowym. Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których mechanizm nie został jeszcze ustalony. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki będące inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P-450. W przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, pochodnych fenotiazyny i leków przeciwarytrnicznych klasy Ic, o których wiadomo, że wiążą się z cytochromem P-450 2D6, dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji.

Istnieją zaledwie ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom w ciąży. Badania na zwierzętach wskazują, że klozapina przenika do mleka kobiecego i ma wpływ na niemowlę karmione piersią; z tego względu kobiety przyjmujące klozapinę nie powinny karmić piersią. Kobiety w wieku rozrodczym: w wyniku zamiany terapii innym lekiem przeciwpsychotycznym na leczenie klozapiną może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki kontroli urodzeń.

W większości przypadków działania niepożądane klozapiny wynikają z jej właściwości farmakologicznych. Ważnym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy. Ze względu na to ryzyko, stosowanie klozapiny należy ograniczyć do opornej na leczenie schizofrenii, gdy zawiodło standardowe leczenie. Monitorowanie wyników badań krwi jest bardzo ważnym elementem opieki nad pacjentami otrzymującymi klozapinę, jednak lekarze powinni być także świadomi ryzyka rzadkich, choć poważnych działań niepożądanych, które można wcześnie rozpoznać dzięki uważnej obserwacji oraz zbieraniu wywiadu od pacjenta, aby uniknąć powikłań i zgonu. Krew i układ chłonny: ze stosowaniem preparatu wiąże się ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy. Agranulocytoza jest zasadniczo przemijająca po zaprzestaniu leczenia, jednak może spowodować posocznicę i doprowadzić do śmierci pacjenta. Ze względu na konieczność natychmiastowego przerwania terapii, aby zapobiec zagrażającej życiu agranulocytozie, konieczne jest monitorowanie liczby leukocytów. Podczas terapii klozapiną rzadko donoszono o zaburzeniach tolerancji glukozy i/lub rozwoju lub nasileniu istniejącej cukrzycy. W bardzo rzadkich przypadkach donoszono o ciężkiej hiperglikemii, niekiedy prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie. Przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało normalizację stężenia glukozy, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót zaburzeń. U większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy insulinoniezależnej, jednak hiperglikemię obserwowano również u chorych bez znanych czynników ryzyka. Zaburzenia układu nerwowego: do bardzo często obserwowanych działań niepożądanych należy senność lub uspokojenie polekowe oraz zawroty głowy. Klozapina może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Lek obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać drgawki miokloniczne lub napady uogólnione. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką. W takich przypadkach dawkę leku należy zmniejszyć i w razie konieczności, wdrożyć leczenie przeciwpadaczkowe. Należy unikać podawania karbamazepiny ze względu na ryzyko hamowania czynności szpiku kostnego a w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych. W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych klozapiną może wystąpić majaczenie. W bardzo rzadkich przypadkach donoszono o występowaniu późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących klozapinę, których leczono innymi środkami przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów, u których doszło do rozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych, poprawił się. Zaburzenia serca: w czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tyg. terapii, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Występowanie i nasilenie niedociśnienia zależy od częstości i stopnia zwiększania dawki. Podczas terapii preparatem donoszono o występowaniu zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególnie związanego z nagłym zwiększaniem dawki leku. W takim przypadku możliwe są poważne powikłania, takie jak zatrzymanie pracy serca lub płuc. U mniejszości pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w EKG podobne do zmian obserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odstępu ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia klozapiną. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia te obserwowano u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć je pod uwagę. Donoszono o pojedynczych przypadkach arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapalenia mięśnia sercowego, wśród których były przypadki śmiertelne. Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowało w pierwszych dwóch m-cach po rozpoczęciu terapii klozapiną. Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresie leczenia. W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego donoszono o współwystępowaniu eozynofilii (w około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego, nie wiadomo jednak, czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia serca. Do objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należą częstoskurcz utrzymujący się w stanie spoczynku, kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, lecz również wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, nie otrzymujących żadnych leków. Donoszono o bardzo rzadkich przypadkach takich zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę. Zaburzenia naczyniowe: donoszono o rzadkich przypadkach występowania zakrzepów z zatorami. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącą zapaścią krążeniową lub bez zapaści krążeniowej. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często - nudności i wymioty. Bardzo rzadko obserwuje się niedrożność jelita. W rzadkich przypadkach leczenie klozapiną może być związane z dysfagią. Możliwa jest aspiracja połkniętego pokarmu do dróg oddechowych u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych a w rzadkich przypadkach - zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Bardzo rzadko donoszono o występowaniu piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenie klozapiną należy przerwać. W rzadkich przypadkach donoszono o występowaniu ostrego zapalenia trzustki. Zaburzenia nerek: donoszono o pojedynczych przypadkach ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z terapią klozapiną. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: istnieją bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu priaprizmu. Zaburzenia ogólne: u pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami działającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwowano ostre reakcje związane z odstawieniem leku. Szacunkowa częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem, odnotowanych w doniesieniach spontanicznych i podczas badań klinicznych: zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) leukopenia/zmniejszenie liczby leukocytów/neutropenia, eozynofilia, leukocytoza; (niezbyt często) agranulocytoza; (rzadko) niedokrwistość; (bardzo rzadko) trombocytopenia, trombocytoza. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zwiększenie masy ciała; (rzadko) zaburzenia tolerancji glukozy, cukrzyca; (bardzo rzadko) kwasica ketonowa, śpiączka hiperosmolarna, ciężka hiperglikemia, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia. Zaburzenia psychiczne: (rzadko) niepokój ruchowy, pobudzenie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) senność/uspokojenie, zawroty głowy; (często) nieostre widzenie, ból głowy, drżenie, sztywność, akatyzja, objawy pozapiramidowe, napady padaczkowe/drgawki/drgawki miokloniczne; (rzadko) splatanie, majaczenie; (bardzo rzadko) późne dyskinezy. Zaburzenia serca: (bardzo często) częstoskurcz; (często) zmiany w EKG; (rzadko) zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy; (bardzo rzadko) kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenia; (rzadko) powstawanie zakrzepów z zatorami. Zaburzenia układu oddechowego: (rzdako) aspiracja połkniętego pokarmu; (bardzo rzadko) depresja oddechowa/zatrzymanie czynności oddechowej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny; (często) nudności, wymioty, jadło wstręt, suchość błony śluzowej jamy ustnej; (rzadko) dysfagia; (bardzo rzadko) powiększenie ślinianek przyusznych, niedrożność jelit/porażenna niedrożność jelita/wklinowanie kałowe. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (rzadko) zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie trzustki; (bardzo rzadko) piorunująca martwica wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo rzdako) odczyny skórne. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu; (bardzo rzadko) śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo rzadko) priaprizm. Zaburzenia ogólne: (często) uczucie zmęczenia, gorączka, łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu lub regulacji temperatury ciała; (niezbyt często) złośliwy zespół neuroleptyczny; (bardzo rzadko) nagła niewyjaśniona śmierć. Badania: (rzadko) zwiększenie wartości enzymu kinazy fosfokreatynowej CPK.

W przypadkach ostrego umyślnego lub przypadkowego przedawkowania klozapiny, którego skutki są znane z doniesień, dotychczasowa śmiertelność wynosiła 12%. Większość zgonów była związana z niewydolnością serca lub zachłystowym zapaleniem płuc i występowały one po zażyciu dawek powyżej 2000 mg. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy wyzdrowieli po przyjęciu dawek powyżej 10000 mg. Jednak u kilku dorosłych pacjentów, głównie osób nie przyjmujących wcześniej klozapiny, zażycie dawek wynoszących zaledwie 400 mg doprowadziło do zagrażających życiu stanów śpiączki, a w jednym przypadku, do śmierci. U małych dzieci, zażycie dawek z przedziału od 50 mg do 200 mg spowodowało silne działanie uspokajające lub śpiączkę bez skutków śmiertelnych. Objawy podmiotowe i przedmiotowe: senność, letarg, brak odruchów, śpiączka, splątanie, omamy, pobudzenie, majaczenie, objawy pozapiramidowe, hiperrefleksja, drgawki, nadmierne wydzielanie śliny, rozszerzenie źrenic, nieostre widzenie, zaburzenia termoregulacji, niedociśnienie, zapaść, częstoskurcz, arytmie serca, zachłystowe zapalenie płuc, duszność, zahamowanie czynności oddechowej lub niewydolność oddechowa. Leczenie: płukanie żołądka i/lub podanie węgla aktywowanego w ciągu pierwszych 6 h po zażyciu leku. Skuteczność dializy otrzewnowej lub hemodializy w leczeniu przedawkowania jest mało prawdopodobna. Należy prowadzić leczenie objawowe w warunkach ciągłego monitorowania czynności serca, oddychania, równowagi elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. W leczeniu niedociśnienia należy unikać podawania adrenaliny ze względu na ryzyko wystąpienia "odwrotnego działania adrenaliny". Ze względu na ryzyko wystąpienia opóźnionych reakcji pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją, przez co najmniej 5 dni po przedawkowaniu.

Wykazano, że klozapina należy do środków przeciwpsychotycznych, różnych od klasycznych leków z tej grupy. W doświadczeniach farmakologicznych klozapina nie powoduje katalepsji ani nie hamuje stereotypowych zachowań wywołanych przez apomorfinę lub amfetaminę. Charakteryzuje się słabym działaniem blokującym receptory dopaminowe D₁, D₂, D₃ i D₅, jednak wykazuje silne działanie wobec receptora D₄ a dodatkowo, silne działanie anty-α-adrenergiczne, antycholinergiczne, antyhistaminowe oraz działanie hamujące reakcję pobudzenia. Klozapina ma również właściwości antyserotoninergiczne.

1 tabl. zawiera 25 mg lub 100 mg klozapiny.