Zwykle stosowana dawka to 1 tabl. raz/dobę. Stan pacjentów należy ustabilizować za pomocą bisoprololu i peryndoprylu, stosowanych w dawkach na tym samie poziomie przez przynajmniej 4 tyg. Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania terapii. Pacjenci ustabilizowani za pomocą 2,5 mg bisoprololu i 2,5 mg peryndoprylu: połowa tabl. 5/5 mg raz/dobę. Jeśli jest wymagana zmiana dawkowania, należy jej dokonać za pomocą poszczególnych składników produktu złożonego. Zaburzenie czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zalecaną dawkę produktu należy określić na podstawie Cl_Cr. Dawka 5/5 mg: Cl_Cr ≥60 ml/min: 1 tabl. produktu; 30 ml/min Cr <60 ml/min: połowa tabl. produktu; Cl_Cr <30 ml/min: produkt nie jest odpowiedni - zaleca się indywidualne dostosowanie dawek za pomocą poszczególnych składników. Dawka 5/10 mg: Cl_Cr ≥60 ml/min: połowa tabl. produktu; Cl_Cr <60 ml/min: produkt nie jest odpowiedni - zaleca się indywidualne dostosowanie dawek za pomocą poszczególnych składników. Dawka 10/5 mg: Cl_Cr ≥60 ml/min: 1 tabl. produktu; Cl_Cr <60 ml/min: produkt nie jest odpowiedni - zaleca się indywidualne dostosowanie dawek za pomocą poszczególnych składników. Dawka 10/10 mg: produkt nie jest odpowiedni dla pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. U tych pacjentów zaleca się indywidualne dostosowanie dawki za pomocą poszczególnych składników produktu złożonego. Zaburzenie czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawki. Pacjenci w podeszłym wieku: produkt należy podawać w zależności od czynności nerek. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Z tego względu nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży.

Tabl. produktu należy przyjmować w pojedynczej dawce raz/dobę, rano, przed posiłkiem.

Nadwrażliwość na substancje czynne, na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na którykolwiek inhibitor ACE. Ostra niewydolność serca lub podczas epizodów dekompensacji niewydolności serca, wymagających stosowania dożylnej terapii inotropowej. Wstrząs kardiogenny. Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (bez stosowania stymulatora serca). Zespół chorego węzła zatokowego. Blok zatokowo-przedsionkowy. Objawowa bradykardia. Objawowe niedociśnienie tętnicze. Ciężka astma oskrzelowa lub ciężka przewlekła choroba obturacyjna płuc. Ciężkie postaci choroby zarostowej tętnic obwodowych lub zespołu Raynauda. Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy. Kwasica metaboliczna. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z uprzednim leczeniem inhibitorem ACE. Wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. II i III trymestr ciąży. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m²).

Inhibitory ACE mogą powodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowe niedociśnienie tętnicze występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, pojawia się częściej u pacjentów odwodnionych z powodu stosowania leków moczopędnych, diety ubogosodowej, dializ, gdy występuje biegunka lub wymioty, lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem reninozależnym. U pacjentów z objawową niewydolnością serca, z lub bez współistniejącej niewydolności nerek, obserwowano objawowe niedociśnienie tętnicze. Objawowe niedociśnienie tętnicze występuje częściej u pacjentów z ciężką, objawową niewydolnością serca, w następstwie leczenia dużymi dawkami diuretyków pętlowych, hiponatremią lub zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego rozpoczynanie leczenia jak i ustalanie dawki powinno odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarską. Powyższe uwagi dotyczą również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub z chorobą naczyń mózgowych, u których nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować wystąpienie zawału serca lub incydentu naczyniowo-mózgowego. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy położyć na plecach oraz, jeżeli jest to konieczne, podać dożylnie roztw. chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Wystąpienie przemijającego niedociśnienia tętniczego nie wyklucza późniejszego stosowania produktu, co zazwyczaj odbywa się bez komplikacji, gdy ciśnienie tętnicze krwi zwiększy się wraz ze zwiększeniem objętości wewnątrznaczyniowej. U niektórych pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym, może wystąpić dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego po podaniu peryndoprylu. Działanie to jest spodziewane i zazwyczaj nie powoduje przerwania leczenia. Jeśli niedociśnienie tętnicze staje się objawowe, może być konieczne zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawianie leku, za pomocą poszczególnych składników. Obserwowano rzadkie przypadki występowania obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i/lub krtani u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem. Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem. Terapia β-adrenolitykiem musi być kontynuowana. Należy rozpocząć odpowiednie monitorowanie pacjenta i prowadzić je aż do całkowitego ustąpienia objawów. Obrzęki obejmujące twarz i wargi zazwyczaj ustępowały bez leczenia, jednak leki przeciwhistaminowe okazywały się przydatne w celu złagodzenia objawów. Obrzęk naczynioruchowy krtani może spowodować zgon. Zajęcie języka, głośni lub krtani może powodować zamknięcie dróg oddechowych; należy wtedy zastosować leczenie przewidziane w stanach nagłych. Leczenie to może obejmować podanie adrenaliny i/lub utrzymanie drożności dróg oddechowych. Pacjent powinien być pod ścisłą kontrolą medyczną do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów. U pacjentów, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany ze stosowaniem inhibitorów ACE, może istnieć większe ryzyko jego wystąpienia podczas leczenia inhibitorami ACE. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE rzadko donoszono o wystąpieniu obrzęku naczynioruchowego jelit. Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez takich objawów); w niektórych przypadkach objawy te nie były poprzedzone obrzękiem twarzy, a aktywność C-1 esterazy była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy diagnozowano za pomocą tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub podczas zabiegu chirurgicznego; objawy ustępowały po przerwaniu podawania inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej bólów brzucha u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE. Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE było związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej i postępującego do piorunującej martwicy wątroby, i (czasami) zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, u których rozwinęła się żółtaczka lub u których obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorem ACE i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Peryndopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania małej aktywności reniny u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Podczas stosowania inhibitorów ACE obserwowano kaszel. Charakteryzuje się on tym, że jest suchy, uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy wziąć pod uwagę kaszel wywołany przez inhibitor ACE. U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Czynnikami ryzyka hiperkaliemii są: niewydolność nerek, pogorszona czynność nerek, wiek (powyżej 70 lat), cukrzyca, współistniejące inne stany, w szczególności odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np.: spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, a także przyjmowanie innych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna). Zastosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może doprowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować ciężkie, czasami prowadzące do zgonu, zaburzenia rytmu serca. Jeżeli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych środków uważa się za właściwe, zaleca się zachowanie ostrożności oraz częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu z peryndoprylem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu z lekami oszczędzającymi potas, suplementami potasu lub zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas. Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bisoprololu z antagonistami kanału wapniowego, takimi jak werapamil lub diltiazem, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi. Należy unikać nagłego przerwania terapii za pomocą β-adrenolityku, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ponieważ może to prowadzić do przemijającego pogorszenia stanu serca. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, za pomocą poszczególnych składników, najlepiej w ciągu 2 tyg., w tym samym czasie, w razie konieczności, rozpoczynając leczenie zastępcze. Jeśli, podczas leczenia, częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się poniżej 50-55 uderzeń/min i u pacjenta występują objawy związane z bradykardią, należy zmniejszyć dawkę produktu za pomocą poszczególnych składników, stosując odpowiednią dawkę bisoprololu. Ze względu na ujemne działanie dromotropowe, β-adrenolityki należy ostrożnie podawać pacjentom z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia. β-adrenolityki mogą zwiększać liczbę oraz czas trwania napadów bólu dławicowego u pacjentów z dławicą Prinzmetala. Stosowanie selektywnych β₁-adrenolityków jest możliwe w łagodnych postaciach choroby, pod warunkiem, że są podane z lekami rozkurczającymi naczynia. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę dobową produktu należy dostosować w zależności od Cl_Cr. U tych pacjentów kontrola stężenia potasu i kreatyniny jest częścią standardowego postępowania medycznego. U pacjentów z objawową niewydolnością serca, wystąpienie niedociśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE może powodować dalsze zaburzenie czynności nerek. W takiej sytuacji może wystąpić zazwyczaj przemijająca, ostra niewydolność nerek. U części pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej nerki, którzy byli leczeni inhibitorami ACE, obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy. Zaburzenia te były odwracalne po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. W sytuacji, kiedy równocześnie występuje nadciśnienie naczyniowo-nerkowe, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek. U takich pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarską, od małych dawek, ostrożnie je zwiększając. Leczenie moczopędne może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia tych stanów; należy wtedy przerwać leczenie lekami moczopędnymi i monitorować czynność nerek podczas 1-szych tyg. leczenia. U niektórych pacjentów bez uprzedniej choroby naczyń nerkowych obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj przemijające i o małym nasileniu. Szczególnie dotyczy to sytuacji, gdy peryndopryl stosowano jednocześnie z lekiem moczopędnym. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub przerwanie leczenia lekiem moczopędnym i/lub peryndoprylem. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania peryndoprylu z argininą u pacjentów po niedawnym przeszczepieniu nerki. U pacjentów poddawanych dializie z zastosowaniem błon o dużej przepuszczalności (high flux) i jednocześnie leczonych inhibitorem ACE były obserwowane reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leków przeciwnadciśnieniowych z innych grup. Rzadko, u pacjentów leczonych inhibitorami ACE poddanych aferezie lipoprotein o małej gęstości (LDL) z zastosowaniem siarczanu dekstranu występują reakcje rzekomoanafilaktyczne zagrażające życiu. Reakcjom tym można zapobiec poprzez czasowe odstawienie inhibitora ACE przed rozpoczęciem każdego zabiegu aferezy LDL. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych) wystąpiły reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych samych pacjentów można było uniknąć wystąpienia reakcji poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, jakkolwiek reakcje nawracały po nieumyślnym ponownym zastosowaniu. Bisoprolol może nasilać wrażliwość pacjenta na alergeny oraz ciężkość reakcji anafilaktycznych. Leczenie adrenaliną nie zawsze powoduje oczekiwane działanie terapeutyczne. Neutropenia lub agranulocytoza, małopłytkowość oraz niedokrwistość były obserwowane u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Peryndopryl powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyń, leczonych lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, lub gdy czynniki te występują łącznie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznano niewydolność nerek. U niektórych z takich pacjentów odnotowano przypadki rozwoju ciężkich zakażeń, które w pewnych przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli u takich pacjentów stosuje się peryndopryl, należy okresowo kontrolować liczbę krwinek białych; pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia (np. ból gardła, gorączka). W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych chorobach obturacyjnych płuc, mogących powodować objawy, należy jednocześnie stosować leki rozszerzającą oskrzela. Niekiedy, gdy u pacjentów z astmą stosuje się β-adrenolityki, może dochodzić do zwiększenia oporu dróg oddechowych, z tego względu może być konieczne zwiększenie dawki leku pobudzającego receptory β₂. Należy zachować ostrożność, gdy stosuje się u pacjentów z cukrzycą z dużymi wahaniami stężeń glukozy we krwi. β-adrenolityki mogą maskować objawy hipoglikemii. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących ścisłą głodówkę. Zarostowa choroba tętnic obwodowych: β-adrenolityki mogą nasilać objawy, zwłaszcza na początku terapii. U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu, blokada receptorów β zmniejsza częstość wystąpienia arytmii i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji oraz intubacji, a także w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się podtrzymanie blokady receptorów β w okresie okołooperacyjnym. Anestezjolog musi być świadomy blokady receptorów β ze względu na możliwe interakcje z innymi lekami, co może prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii oraz zmniejszonej zdolności kompensacyjnej w przypadku utraty krwi. Jeśli jest potrzeba odstawienia β-adrenolityku przed zabiegiem chirurgicznym, należy tego dokonać stopniowo i zakończyć około 48 h przed planowanym znieczuleniem. U pacjentów poddanych rozległemu zabiegowi chirurgicznemu lub znieczuleniu za pomocą środków powodujących niedociśnienie tętnicze, peryndopryl może blokować tworzenie angiotensyny II wtórnie do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać dzień przed zabiegiem chirurgicznym. W razie wystąpienia niedociśnienia tętniczego i gdy rozważa się ten mechanizm, można je skorygować przez zwiększenie objętości płynów. β-adrenolityki należy podawać pacjentom z łuszczycą lub pacjentom z łuszczycą w wywiadzie tylko po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka. U pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym guzem chromochłonnym nadnerczy bisoprolol należy zawsze stosować w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory α. W czasie leczenia bisoprololem mogą być maskowane objawy nadczynności tarczycy. Dopóki nie uzna się kontynuowania terapii inhibitorem ACE za niezbędne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inną terapię przeciwnadciśnieniową, która ma ustalony profil bezpieczeństwa, dotyczący stosowania w ciąży. Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć inną terapię. Nie ma doświadczenia terapeutycznego w leczeniu bisoprololem niewydolności serca u pacjentów z następującymi chorobami i stanami: cukrzyca insulinozależna (typu I); ciężkie zaburzenie czynności nerek; ciężkie zaburzenie czynności wątroby; kardiomiopatia restrykcyjna; wrodzona wada serca; hemodynamicznie istotna wada zastawek; zawał serca przebyty w ciągu ostatnich 3 m-cy. Produkt nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z niskim ciśnieniem tętniczym, zwłaszcza na początku leczenia lub po zmianie terapii albo w przypadku spożycia alkoholu. Z tego względu zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.

Nie obserwowano interakcji między bisoprololem i peryndoprylem w badaniu dotyczącym interakcji, przeprowadzonym u zdrowych ochotników. Informacje dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi, znane dla poszczególnych substancji czynnych, przedstawiono poniżej. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość wystąpienia hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, NLPZ, heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim. Skojarzone stosowanie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek jednoczesne leczenie produktem i aliskirenem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko hiperkaliemii, pogorszenie czynności nerek oraz zwiększenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi o działaniu ośrodkowym może spowodować nasilenie niewydolności serca wskutek zmniejszenia ośrodkowego napięcia współczulnego (zwolnienie częstości akcji serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych). Nagłe odstawienie tych leków, szczególnie przed odstawieniem β-adrenolityków, może zwiększyć ryzyko nadciśnienia „z odbicia”. Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dyzopiramid, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon): może być nasilony wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększone ujemne działanie inotropowe. Ujemny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Podawanie dożylne werapamilu u pacjentów, którzy są leczeni β-adrenolitykami, może prowadzić do znacznego niedociśnienia tętniczego i bloku przedsionkowo-komorowego. U innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układ RAA. Istnieją doniesienia w literaturze, że u pacjentów z jawną miażdżycą, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (na przykład, przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłą obserwacją czynności nerek, stężeń potasu i ciśnienia tętniczego. Istnieje ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy. Hiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynności nerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne). Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z wymienionymi powyżej produktami nie jest zalecane. Jeśli mimo to jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu obserwowano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz zwiększenie jego toksyczności. Nie zaleca się stosowania peryndoprylu z litem, jednak gdy jest to konieczne, należy dokładnie kontrolować stężenia litu w surowicy. Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Zjawisko to jest bardziej prawdopodobne podczas 1-szych tyg. skojarzonego leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z insuliną i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi. Blokada receptorów β-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii. Jednoczesne podanie produktu z NLPZ (tj. ASA w zakresie dawek działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX₂ i niewybiórczymi NLPZ) może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe bisoprololu i peryndoprylu. Dodatkowo, jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków z grupy NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z uprzednio istniejącą pogorszoną czynnością nerek. Leczenie skojarzone należy podawać z ostrożnością, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć monitowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia oraz cyklicznie w późniejszym okresie. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi, lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne (takimi jak glicerolu triazotan, inne azotany lub inne leki rozszerzające naczynia) lub z innymi produktami, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, barbiturany, pochodne fenotiazyny) może zwiększać ryzyko hipotensyjnego działania peryndoprylu i bisoprololu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z pewnymi lekami znieczulającymi, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi oraz lekami przeciwpsychotycznymi może powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z lekami znieczulającymi może prowadzić do odruchowej tachykardii i zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego. β-sympatykomimetyki (np. izoprenalina, dobutamina): leczenie skojarzone z bisoprololem może osłabiać działanie obu stosowanych leków. Leki sympatykomimetyczne, które pobudzają zarówno receptory α-, jak i β-adrenergiczne (np. noradrenalina, adrenalina): leczenie skojarzone z bisoprololem może ujawnić działanie zwężające naczynia krwionośne, zależne od receptorów α-adrenergicznych, tych leków, co prowadzi do zwiększenia ciśnienia tętniczego i nasilenia chromania przestankowego. Takie interakcje uważa się za bardziej prawdopodobne w przypadku nieselektywnych β-adrenolityków. Sympatykomimetyki mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego i nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór u pacjentów z niewydolnością serca. Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron): możliwość nasilenia wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leki parasympatykomimetyczne: jednoczesne stosowanie może wydłużyć czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększyć ryzyko bradykardii. β-adrenolityki stosowane miejscowo (np. krople do oczu stosowane w leczeniu jaskry): jednoczesne stosowanie może nasilać ogólnoustrojowe działanie bisoprololu. Glikozydy napastnicy: zmniejszenie częstości akcji serca, wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Baklofen: nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkowanie leku przeciwnadciśnieniowego. Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi, szczególnie osoby z zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej, mogą być narażeni na nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego w trakcie rozpoczynania leczenia inhibitorem ACE. Możliwość działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanie leczenia lekami moczopędnymi, zwiększenie objętości płynów lub zwiększenie podaży soli przed rozpoczęciem leczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu. W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsza terapia lekiem moczopędnym mogła spowodować zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy albo przerwać stosowanie leku moczopędnego przed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, a następnie można ponownie wprowadzić lek moczopędny nieoszczędzający potasu, albo leczenie inhibitorem ACE musi być rozpoczęte od małej dawki, która będzie zwiększana. W zastoinowej niewydolności serca leczonej lekami moczopędnymi stosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od bardzo małej dawki, po możliwym zmniejszeniu dawki leku moczopędnego nieoszczędzającego potasu. We wszystkich przypadkach, podczas 1-szych tyg. leczenia inhibitorem ACE, należy monitorować czynność nerek (stężenia kreatyniny). Eplerenon lub spironolakton w dawkach od 12,5-50 mg/dobę z małymi dawkami inhibitorów ACE: w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca od II do IV klasy (wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory <40% oraz wcześniej leczonych inhibitorami ACE i diuretykami pętlowymi, istnieje ryzyko hiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących stosowania leków w tym skojarzeniu. Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia i zaburzenie czynności nerek. Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz w tygodniu w 1-szym m-cu leczenia, a następnie co m-c. Meflochina: zwiększa się ryzyko bradykardii. Inhibitory MAO-B: nasilenie działania hipotensyjnego β-adrenolityków, ale także zwiększenie ryzyka przełomu nadciśnieniowego. U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE występuje zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego ze względu na powodowane przez gliptyny zmniejszenie aktywności dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-IV). Rzadko u pacjentów poddanych terapii solami złota (sodu aurotiojabłczan), stosowanymi w iniekcji, oraz jednoczesnemu leczeniu inhibitorem ACE, w tym peryndoprylem, zgłaszano reakcje jak po podaniu azotanów (objawy to: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie).

W oparciu o istniejące dane dotyczące poszczególnych składników, produkt nie jest zalecany podczas I trymestru ciąży oraz jest przeciwwskazany podczas II i III trymestru ciąży. Bisoprolol ma działanie farmakologiczne, które może szkodliwie wpływać na ciążę i/lub płód albo noworodka [u płodu może wystąpić zmniejszenie przepływu krwi przez łożysko, związane z opóźnieniem wzrostu, śmiercią wewnątrzmaciczną, poronieniem lub przedwczesnym porodem oraz u noworodka działaniami niepożądanymi (np. hipoglikemią i bradykardią)]. Jeśli jest konieczne leczenie β-adrenolitykami, zaleca się stosowanie selektywnych β₁-adrenolityków. Bisoprololu nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli leczenie bisoprololem uważa się za konieczne, należy monitorować przepływ krwi przez łożysko i wzrost płodu. W razie niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój płodu, należy rozważyć inne metody terapii. Noworodki powinny być ściśle nadzorowane przez lekarza. Objawy hipoglikemii i bradykardii u noworodków występują na ogół w 1-szych 3 dobach życia. Epidemiologiczne dowody dotyczące ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE podczas I trymestru ciąży nie są rozstrzygające, jednakże nieznacznego zwiększenia ryzyka nie można wykluczyć. Dopóki nie uzna się kontynuowania terapii inhibitorem ACE za konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inną terapię przeciwnadciśnieniową, która ma ustalony profil bezpieczeństwa, dotyczący stosowania w ciąży. Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć inną terapię. Wiadomo, że ekspozycja na inhibitory ACE podczas II i III trymestru wywołuje u ludzi szkodliwe działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i szkodliwe działanie na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia). Jeśli wystąpiła ekspozycja na inhibitor ACE począwszy od II trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzne badanie czynności nerek oraz czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, powinny być dokładnie obserwowane pod względem wystąpienia niedociśnienia. Produktu nie zaleca się podczas okresu karmienia piersią. Nie wiadomo, czy bisoprolol przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, podczas podawania bisoprololu, nie zaleca się karmienia piersią. Ponieważ nie ma informacji dotyczącej stosowania peryndoprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca się peryndoprylu podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka, a bardziej wskazane są inne metody leczenia o lepszych profilach bezpieczeństwa. Nie ma danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu.

Najczęstsze działania niepożądane bisoprololu to: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, nasilenie niewydolności serca, niedociśnienie tętnicze, zimne kończyny, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcie, osłabienie i zmęczenie. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych oraz obserwowane po zastosowaniu peryndoprylu to: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, parestezje, zaburzenia widzenia, szumy uszne, niedociśnienie tętnicze, kaszel, duszność, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcie, zaburzenie smaku, niestrawność, wysypka, świąd, bolesne skurcze mięśni i osłabienie. Bisoprolol. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (rzadko) zapalenie błony śluzowej nosa. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) zaburzenie snu, depresja; (rzadko) koszmary senne, omamy. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; (rzadko) omdlenie. Zaburzenia oka: (rzadko) zmniejszone wydzielanie łez (należy wziąć pod uwagę, jeśli pacjent używa soczewek); (bardzo rzadko) zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca: (bardzo często) bradykardia; (często) nasilenie niewydolności serca; (niezbyt często) zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze i objawy związane z niedociśnieniem, uczucie zimna lub drętwienia w kończynach; (niezbyt często) niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) skurcz oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) reakcje nadwrażliwości (świąd, zaczerwienienie skóry, wysypka); (bardzo rzadko) łysienie, β-adrenolityki mogą wywoływać lub nasilać łuszczycę albo wywoływać wysypkę łuszczycopodobną. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bolesne skurcze mięśni, osłabienie mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (rzadko) zaburzenia potencji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) osłabienie, zmęczenie. Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia triglicerydów. Peryndopryl. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo rzadko) zapalenie błony śluzowej nosa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) eozynofilia, agranulocytoza; (bardzo rzadko) pancytopenia, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem G-6PDH. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) hipoglikemia, hiperkaliemia, ustępująca po przerwaniu leczenia, hiponatremia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) zaburzenie snu, depresja; (rzadko) koszmary senne, omamy; (bardzo rzadko) splątanie. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenie smaku, parestezje; (niezbyt często) senność, omdlenie. Zaburzenia oka: (często) zaburzenie widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne. Zaburzenia serca: (niezbyt często) kołatanie serca, tachykardia; (bardzo rzadko) arytmia, dławica piersiowa, zawał serca, prawdopodobnie wtórny do nasilonego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze i objawy związane z niedociśnieniem; (niezbyt często) zapalenie naczyń krwionośnych; (bardzo rzadko) udar, prawdopodobnie wtórny do nasilonego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel, duszność; (niezbyt często) skurcz oskrzeli; (bardzo rzadko) eozynofilowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty, niestrawność; (niezbyt często) suchość błony śluzowej jamy ustnej; (bardzo rzadko) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd; (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i/lub krtani, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, pemfigoid, nadmierne pocenie, nadmierne pocenie; (bardzo rzadko) rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bolesne skurcze mięśni; (niezbyt często) ból stawów, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) niewydolność nerek; (bardzo rzadko) ostra niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenie erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) osłabienie; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, obrzęki obwodowe, gorączka. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (rzadko) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenie bilirubiny we krwi; (bardzo rzadko) zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie wartości hematokrytu. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) upadki.

Nie ma informacji dotyczących przedawkowania produktu u ludzi. Na ogół, najczęstszymi spodziewanymi objawami przedawkowania β-adrenolityków są: bradykardia, niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca i hipoglikemia. Do chwili obecnej zgłoszono kilka przypadków przedawkowania bisoprololu (maks. dawka to 2000 mg) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub chorobą wieńcową, wykazujących bradykardię i/lub niedociśnienie tętnicze; wszyscy pacjenci wyzdrowieli. Istnieje duża osobnicza zmienność w reakcji na pojedynczą dużą dawkę bisoprololu, a pacjenci z niewydolnością serca są prawdopodobnie bardzo wrażliwi na lek. W przypadku przedawkowania, należy odstawić bisoprolol i wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące. Z ograniczonych danych wynika, że bisoprolol tylko w niewielkim stopniu można usunąć za pomocą dializy. Na podstawie spodziewanego działania farmakologicznego i zaleceń dla innych β-adrenolityków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć następujące ogólne postępowanie. Bradykardia: należy dożylnie podać atropinę. Jeśli reakcja jest niewystarczająca, można ostrożnie podać izoprenalinę lub inny lek o dodatnim działaniu chronotropowym. W niektórych przypadkach może okazać się konieczne wszczepienie stymulatora serca. Niedociśnienie tętnicze: należy podać dożylnie płyny i leki obkurczające naczynia krwionośne. Pomocne może być dożylne podanie glukagonu. Blok przedsionkowo-komorowy (II i III stopnia): należy dokładnie monitorować pacjentów oraz podać dożylnie izoprenalinę we wlewie lub wszczepić stymulator serca. Ostre nasilenie niewydolności serca: należy podać dożylnie leki moczopędne, leki działające inotropowo oraz leki rozszerzające naczynia krwionośne. Skurcz oskrzeli: należy podać leki rozszerzające oskrzela, takie jak izoprenalina, β₂-sympatykomimetyki i/lub aminofilinę. Hipoglikemia: należy dożylnie podać glukozę. Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania peryndoprylu u ludzi. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować: niedociśnienie tętnicze, wstrząs, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, hiperwentylację, tachykardię, kołatanie serca, bradykardię, zawroty głowy, lęk oraz kaszel. Zalecane leczenie przedawkowania polega na dożylnym podaniu roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze, należy ułożyć pacjenta w pozycji bezpiecznej. Należy również rozważyć podanie angiotensyny II we wlewie i/lub dożylnie katecholamin. Peryndopryl można usunąć z krążenia poprzez hemodializę. Gdy występuje bradykardia oporna na leczenie, należy zastosować elektrostymulację serca. Należy stale kontrolować reakcje życiowe, stężenie elektrolitów oraz stężenie kreatyniny.

Bisoprolol jest wysoce wybiórczym lekiem blokującym adrenergiczne receptory β₁, pozbawionym wewnętrznego działania agonistycznego i znaczącego działania stabilizującego błony komórkowe. Wykazuje jedynie niewielkie powinowactwo do receptorów β₂ mięśni gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych oraz do receptorów β₂ związanych z regulacją metabolizmu. Z tego względu, na ogół bisoprolol nie wpływa na opór dróg oddechowych i efekty metaboliczne zależne od receptorów β₂. Jego selektywność względem receptorów β₁ wykracza daleko poza zakres dawek terapeutycznych.

1 tabl. powl. zawiera 5 mg lub 10 mg bisoprololu fumaranu (co odpowiada 4,24 mg lub 8,49 mg bisoprololu) oraz 5 mg lub 10 mg peryndoprylu z argininą (co odpowiada 3,395 mg lub 6,790 mg peryndoprylu).