Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w terapii nadciśnienia płucnego. Jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym dojdzie do pogorszenia stanu klinicznego, należy rozważyć zastosowanie innych metod. Dorośli: zalecana dawka to 20 mg 3x/dobę. Lekarz powinien zalecić pacjentowi, który zapomni przyjąć dawkę produktu leczniczego, aby zrobił to jak najszybciej, po czym kontynuował normalne dawkowanie. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej. Dzieci i młodzież (1-17 lat): zalecana dawka u pacjentów o mc. >20 kg wynosi 20 mg 3x/dobę. Pacjenci o mc. ≤20 kg powinni stosować inne dostępne odpowiednie postacie farmaceutyczne umożliwiające właściwe dawkowanie produktu leczniczego. Nie należy stosować większych dawek niż zalecane u dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności sildenafilu u dzieci poniżej 1 rż. Brak dostępnych danych. Pacjenci przyjmujący inne produkty lecznicze. Na ogół, każda decyzja o dostosowaniu dawki powinna być podejmowana po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. W przypadku stosowania sildenafilu u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna lub sakwinawir, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 20 mg 2x/dobę. Zmniejszenie dawki do 20 mg raz/dobę zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 o większej sile działania, jak np. klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon. W celu uzyskania informacji dotyczących stosowania sildenafilu z inhibitorami CYP3A4 o największej sile działania. W przypadku jednoczesnego stosowania sildenafilu z induktorami CYP3A4 może być wymagane dostosowanie dawki. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (≥65). Skuteczność kliniczna mierzona za pomocą testu 6-minutowego marszu może być mniejsza u pacjentów w podeszłym wieku. Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek, w tym ciężką (Cl_Cr <30 ml/min) modyfikowanie dawki początkowej nie jest konieczne. W wypadku złej tolerancji produktu leczniczego, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 20 mg 2x/dobę wyłącznie po dokładnym przeanalizowaniu stosunku korzyści do ryzyka. Niewydolność wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby (wg Child-Pugh klasa A i B) nie ma potrzeby modyfikowania dawki początkowej. Zmniejszenie dawki do 20 mg 2x/dobę należy rozważyć wyłącznie w wypadku złej tolerancji produktu leczniczego, po dokładnym przeanalizowaniu stosunku korzyści do ryzyka. Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wg Child-Pugh klasa C). Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci <1 rż. Brak dostępnych danych. Przerwanie leczenia. Dostępne dane, jakkolwiek ograniczone, sugerują, że nagłe przerwanie terapii produktem leczniczym nie powoduje pogorszenia przebiegu tętniczego nadciśnienia płucnego w stosunku do stanu sprzed rozpoczęcia terapii. Jednakże, w celu uniknięcia nagłego pogorszenia stanu klinicznego w trakcie odstawiania produktu leczniczego należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Podczas odstawiania produktu leczniczego wskazana jest intensywna kontrola.

Tabl. powinny być podawane co 6-8 h wraz z posiłkiem lub niezależnie od niego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą; jednoczesne stosowanie z produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotan amylu) lub azotanami w jakiejkolwiek postaci ze względu na hipotensyjne działanie azotanów; stosowanie w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 o największej sile działania (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir); pacjenci, którzy utracili wzrok w jednym oku w wyniku niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (ang. NAION), niezależnie od tego, czy miało to związek, czy nie miało związku z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5; bezpieczeństwo stosowania sildenafilu nie było badane w następujących podgrupach pacjentów i z tego względu stosowanie sildenafilu u tych pacjentów jest przeciwwskazane; pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby; pacjenci po ostatnio przebytym udarze mózgu lub zawale mięśnia sercowego; pacjenci ze znacznym niedociśnieniem (ciśnienie tętnicze krwi <90/50 mmHg).

Skuteczność sildenafilu u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (klasa czynnościowa IV) nie została ustalona. Jeśli nastąpi pogorszenie obrazu klinicznego, należy rozważyć zastosowanie leczenia właściwego w ciężkich postaciach choroby (np. epoprostenol). Stosunek korzyści do ryzyka stosowania sildenafilu u pacjentów z I klasą czynnościową wg WHO tętniczego nadciśnienia płucnego nie został ustalony. Przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem sildenafilu dotyczące innych form wtórnego nadciśnienia płucnego związanych z pierwotną (samoistną) chorobą tkanki łącznej lub wrodzoną wadą serca związaną z nadciśnieniem płucnym. Nie zaleca się stosowania sildenafilu w innych formach nadciśnienia płucnego. W długoterminowym rozszerzonym badaniu u dzieci i młodzieży zaobserwowano zwiększenie ilości zgonów u pacjentów otrzymujących większe dawki niż zalecane. Nie należy zatem stosować dawek większych niż zalecane u dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Bezpieczeństwo stosowania sildenafilu nie było badane u pacjentów z dziedzicznymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki, takimi jak zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (retinitis pigmentosa): u części z tych pacjentów występują genetyczne zaburzenia dotyczące fosfodiesteraz siatkówkowych. Z tego względu stosowanie produktu leczniczego u tych pacjentów nie jest zalecane. Przed zastosowaniem sildenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć czy ze względu na towarzyszące choroby, łagodne lub umiarkowane rozszerzenie naczyń powodowane przez sildenafil nie wpłynie negatywnie na pacjenta. Dotyczy to na przykład pacjentów z niedociśnieniem, odwodnionych, a także pacjentów ze znacznym stopniem zwężenia drogi odpływu z lewej komory, lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego. W badaniach prowadzonych po wprowadzeniu sildenafilu do obrotu, u mężczyzn stosujących go z powodu zaburzeń erekcji, opisywano poważne zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagły zgon sercowy, komorowe zaburzenia rytmu, krwotok mózgowy, przemijające napady niedokrwienne, nadciśnienie i niedociśnienie. U większości, choć nie u wszystkich, z tych pacjentów czynniki ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych występowały przed zastosowaniem sildenafilu. Wiele z tych powikłań występowało w czasie lub krótko po zakończeniu stosunku seksualnego, a kilka przypadków wystąpiło po przyjęciu sildenafilu przed rozpoczęciem aktywności seksualnej. Nie jest możliwe jednoznaczne określenie, czy powikłania te były związane bezpośrednio z wymienionymi czynnikami ryzyka. Sildenafil należy ostrożnie stosować u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak duże wygięcie, włóknienie ciał jamistych czy choroba Peyroniego) oraz u pacjentów z ryzykiem wystąpienia priapizmu (np. u pacjentów z anemią sierpowatokrwinkową, szpiczakiem mnogim i białaczką). Po dopuszczeniu sildenafilu do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonych erekcji i priapizmu. W przypadku erekcji utrzymującej się dłużej niż 4 h, pacjent powinien natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną. Jeśli priapizm nie będzie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty potencji. Nie należy stosować sildenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. W badaniu klinicznym, przypadki zatorów naczyniowych wymagających hospitalizacji występowały częściej u pacjentów stosujących sildenafil niż u pacjentów otrzymujących placebo, co doprowadziło do przedwczesnego przerwania tego badania. W związku z przyjmowaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano spontanicznie przypadki zaburzeń widzenia. Rzadko odnotowano spontaniczne zgłoszenia oraz raportowano w badaniach przypadki niezwiązanej z zapeleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, w związku z przyjmowaniem i innych inhibitorów PDE5. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nagłych zaburzeń widzenia należy niezwłocznie przerwać leczenie i rozważyć zastosowanie alternatywnej formy leczenia. Sildenafil podawany pacjentom stosującym produkty lecznicze α-adrenolityczne może u niektórych osób prowadzić do układowego niedociśnienia, dlatego zalecane jest zachowanie ostrożności. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju niedociśnienia ortostatycznego, należy ustabilizować hemodynamicznie pacjentów przyjmujących produkty lecznicze α-adrenolityczne, zanim włączy się do leczenia sildenafil. Lekarz powinien poinformować pacjenta o sposobie postępowania, w razie wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego. Badania dotyczące czynności płytek krwi wykazały, że sildenafil wzmaga przeciwagregacyjne działanie nitroprusydku sodu w warunkach in vitro. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania sildenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub czynną chorobą wrzodową. Sildenafil można zatem stosować u tych pacjentów jedynie po gruntownym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku w przypadku rozpoczęcia leczenia sildenafilem u pacjentów stosujących leki z grupy antagonistów wit. K, zwłaszcza u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z chorobami tkanki łącznej. Nie ma danych dotyczących stosowania sildenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do zatorowości płucnej w przebiegu zakrzepicy żylnej. Donoszono jednak o zagrażających życiu przypadkach obrzęku płuc po zastosowaniu produktów leczniczych rozszerzających naczynia (głównie prostacykliny) u tych pacjentów. W przypadku pojawienia się obrzęku płuc u pacjentów z nadciśnieniem płucnym przyjmujących sildenafil, należy rozważyć możliwość występowania zatorowości płucnej w przebiegu zakrzepicy żylnej. Skuteczność sildenafilu u pacjentów stosujących bozentan nie została jednoznacznie wykazana. U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności sildenafilu stosowanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE5, w tym z sildenafilem stosowanym w leczeniu zaburzeń erekcji, dlatego nie zaleca się takiego stosowania skojarzonego. Sildenafil wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na doniesienia o występowaniu zawrotów głowy i zaburzeń widzenia w badaniach klinicznych nad sildenafilem, pacjenci powinni sprawdzić swoją reakcję po przyjęciu produktu leczniczego zanim przystąpią do prowadzenia pojazdów bądź obsługiwania maszyn.

Wpływ innych produktów leczniczych na sildenafil. Badania in vitro. Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie w układzie cytochromu P450 (CYP) izoenzymów 3A4 (główna ścieżka) i 2C9 (ścieżka poboczna). Tak więc inhibitory wymienionych izoenzymów mogą zmniejszać klirens sildenafilu, aktywatory tych izoenzymów zaś mogą go zwiększać. Badania in vivo. Badano jednoczesne podawanie sildenafilu w postaci doustnej oraz epoprostenolu w postaci dożylnej. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych, oceniających skuteczność i bezpieczeństwo sildenafilu podawanego jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (np. ambrisentan, iloprost). Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych zaleca się zachowanie ostrożności. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności sildenafilu stosowanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE5 u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Analiza farmakokinetyczna populacji chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym objętych badaniami klinicznymi wykazała zmniejszenie się klirensu sildenafilu i/lub zwiększenie jego biodostępności po podaniu doustnym w przypadku jednoczesnego stosowania substratów CYP3A4 oraz kombinacji substratów CYP3A4 i β-adrenolityków. Były to jedyne istotne statystycznie zależności wpływu produktów leczniczych na farmakokinetykę sildenafilu u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Ekspozycja na sildenafil u pacjentów przyjmujących jednocześnie substraty CYP3A4 i substraty CYP3A4 wraz z β-adrenolitykami była odpowiednio o 43% i 66% większa w porównaniu do pacjentów, którzy nie przyjmowali z tej grupy. Ekspozycja na sildenafil po podaniu dawki 80 mg 3 razy/dobę była 5-krotnie większa w porównaniu do ekspozycji osiąganej przy zastosowaniu zalecanej dawki 20 mg 3 razy/dobę. Ten zakres stężeń obejmuje wzrost ekspozycji na sildenafil obserwowany w specjalnie zaprojektowanym badaniu dotyczącym interakcji z inhibitorami CYP3A4 (z wyjątkiem najsilniejszych inhibitorów CYP3A4 np. ketokonazolu, itrakonazolu, rytonawiru). Induktory CYP3A4 wydają się mieć istotny wpływ na farmakokinetykę u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, co zostało potwierdzone w badaniach in vivo z zastosowaniem induktora CYP3A4 bozentanu. Jednoczesne stosowanie przez zdrowych ochotników bozentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie również CYP2C19) w dawce 125 mg 2 razy/dobę oraz sildenafilu w dawce 80 mg 3 razy/dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni prowadziło do zmniejszenia AUC sildenafilu o 63%. Dane uzyskane z analizy farmakokinetycznej populacji dorosłych pacjentów z PAH objętych badaniami klinicznymi, w tym z trwającego 12 tyg. badania, podczas którego oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sildenafilu podawanego doustnie w dawce 20 mg 3 razy/dobę razem ze stałą dawką bozentanu (62,5-125 mg 2 razy/dobę), wykazały spadek ekspozycji na sildenafil w przypadku jednoczesnego podawania z bozentanem, podobnie do obserwacji uzyskanych w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. Skuteczność sildenafilu powinna być ściśle kontrolowana u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) i ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, który jest silnym inhibitorem cytochromu P450, w stanie równowagi stężeń (500 mg 2 razy/dobę), z sildenafilem (100 mg dawka pojedyncza) skutkowało 4-krotnym (o 300%) wzrostem C_max sildenafilu i 11-krotnym (o 1000%) wzrostem AUC w osoczu. Po 24 h osoczowe stężenie sildenafilu nadal wynosiło około 200 ng/ml w porównaniu do 5 ng/ml, gdy sildenafil podawany był jako jedyny produkt leczniczy. Dane te pozostają w zgodności z obserwowanym silnym wpływem rytonawiru na szeroki zakres substratów cytochromu P450. W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie sildenafilu i rytonawiru jest przeciwwskazane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV sakwinawiru, inhibitora CYP3A4, w stanie równowagi stężeń (1200 mg 3 razy/dobę) z sildenafilem (100 mg dawka pojedyncza) powodowało zwiększenie C_max sildenafilu o 140%, AUC o 210%. Sildenafil nie wpływa na farmakokinetykę sakwinawiru. Po pojedynczej dawce sildenafilu 100 mg podawanego z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, w stanie równowagi stężeń (500 mg 2 razy/dobę przez 5 dni) dochodziło do wzrostu układowej ekspozycji na sildenafil (AUC) o 182%. U zdrowych ochotników płci męskiej nie obserwowano wpływu podania azytromycyny (500 mg/dobę przez 3 dni) na AUC, C_max, T_max, stopień eliminacji, lub okres T_0,5 sildenafilu i jego głównego krążącego metabolitu. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Cymetydyna (800 mg), inhibitor cytochromu P450, niespecyficzny inhibitor CYP3A4 podawana z 50 mg sildenafilu zdrowym ochotnikom powodowała wzrost stężenia sildenafilu w osoczu o 56%. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Należy się spodziewać, że inhibitory CYP3A4 o największej sile działania, takie jak ketokonazol i itrakonazol będą działać podobnie jak rytonawir. Inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon powinny wywoływać efekt pośredni pomiędzy wywołanym przez rytonawir, a tym wywołanym przez inhibitory, takie jak sakwinawir lub erytromycyna: zakłada się 7-krotny wzrost ekspozycji. Dlatego zaleca się dostosowanie dawki, jeśli stosowane są inhibitory CYP3A4. Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wykazała, że jednoczesne stosowanie β-adrenolityków z substratami CYP3A4 może powodować dodatkowy wzrost ekspozycji na sildenafil w porównaniu do substratów CYP3A4 stosowanych pojedynczo. Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować niewielki wzrost stężenia sildenafilu w osoczu. Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednak nie zaleca się jednoczesnego stosowania sildenafilu z sokiem grejpfrutowym. Pojedyncza dawka produktów leczniczych zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu i/lub wodorotlenek glinu) nie wpływała na biodostępność sildenafilu. Jednoczesne stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu 30 µg i lewonorgestrelu 150 µg) nie wpływało na farmakokinetykę sildenafilu.Nikorandyl stanowi połączenie produktu leczniczego aktywującego kanał potasowy i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu mogą wystąpić poważne interakcje z sildenafilem. Wpływ sildenafilu na inne produkty lecznicze. Badania in vitro. Sildenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 µM) cytochromu P450. Nie ma danych dotyczących interakcji pomiędzy sildenafilem i niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dypirydamol. Badania in vivo. Nie obserwowano istotnych interakcji jednocześnie stosowanych sildenafilu (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg); oba te produkty lecznicze są metabolizowane przez CYP2C9. Sildenafil nie wykazywał znaczącego wpływu na ekspozycję atorwastatyny (wzrost AUC o 11%), co sugeruje, że sildenafil nie ma istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4. Nie obserwowano interakcji pomiędzy sildenafilem (100 mg dawka pojedyncza) i acenokumarolem. Sildenafil (50 mg) nie powodował wydłużenia czasu krwawienia związanego z podawaniem ASA (150 mg). Sildenafil (50 mg) nie wzmagał hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maks. stężeniach alkoholu 80 mg/dl. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników sildenafil w stanie równowagi stężeń (80 mg 3 razy/dobę) powodował zwiększenie AUC bozentanu o 50% (125 mg 2 razy/dobę). Dane uzyskane z analizy farmakokinetycznej populacji dorosłych pacjentów z PAH, którym podczas badania klinicznego jednocześnie podawano bozentan w ramach podstawowej terapii (62,5-125 mg 2 razy/dobę) wykazały wzrost (20% (95% CI: 9,8 do 30,8)) AUC bozentanu stosowanego jednocześnie z sildenafilem w dawce powodującej uzyskanie stanu stacjonarnego (20 mg 3 razy/dobę) w stopniu mniejszym, niż obserwowany u zdrowych ochotników, którym podawano sildenafil w dawce 80 mg 3 razy/dobę. W badaniu dotyczącym interakcji, w którym sildenafil (100 mg) podawano z amlodypiną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dochodziło do dodatkowego obniżenia skurczowego ciśnienia w pozycji leżącej o 8 mmHg. Odpowiednio, obniżenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej wynosiło 7 mmHg. Wartości te były podobne do obserwowanych przy podawaniu sildenafilu jako jedynego produktu leczniczego zdrowym ochotnikom. W 3 specjalnych badaniach dotyczących interakcji lekowych α-adrenolityk doksazosyna (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg lub 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem stercza (BPH), których choroba ustabilizowała się w trakcie leczenia doksazosyną. U badanych pacjentów z tych populacji średnie dodatkowe obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło odpowiednio 7/7mmHg, 9/5mmHg i 8/4mmHg, w pozycji stojącej zaś średnie obniżenie ciśnienia krwi wyniosło 6/6mmHg, 11/4mmHg i 4/5mmHg. Rzadko dochodziło do wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego, jeśli sildenafil i doksazosyna były podawane pacjentom, których choroba ustabilizowała się w trakcie leczenia doksazosyną. Należały do nich zawroty głowy i uczucie pustki w głowie, nie dochodziło jednak do omdleń. Jednoczesne podawanie sildenafilu u pacjentów przyjmujących α-adrenolityki może prowadzić do objawowego obniżenia ciśnienia u podatnych osób. Sildenafil (pojedyncza dawka 100 mg) nie wpływał na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV, sakwinawiru, który jest inhibitorem oraz substratem CYP3A4. W związku z obserwowanym wpływem na szlak tlenek azotu/cGMP, sildenafil wzmagał hipotensyjne działanie azotanów, dlatego jednoczesne stosowanie sildenafilu z substratami tlenku azotu i azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane. Sildenafil nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na stężenia w osoczu doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu 30 µg i lewonorgestrelu 150 µg). Nie ma badań dotyczących dzieci i młodzieży, przeprowadzono badania dotyczące interakcji wyłącznie u dorosłych.

Ze względu na brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na kobiety w ciąży, nie zaleca się jego stosowania u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym, chyba że stosują one odpowiednie metody antykoncepcji. Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania sildenafilu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój noworodków. Ze względu na brak danych produktu leczniczego nie należy stosować u kobiet ciężarnych, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Nie wiadomo czy sildenafil jest wydzielany do mleka. Nie należy stosować produktu u kobiet karmiących. Dane niekliniczne, oparte na konwencjonalnych badaniach dotyczących płodności, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

W głównym kontrolowanym placebo randomizowanym badaniu dotyczącym stosowania sildenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, 207 pacjentów poddano leczeniu z zastosowaniem sildenafilu w dawkach 20 mg, 40 mg lub 80 mg 3 razy/dobę, a 70 pacjentów przydzielono do grupy placebo. Czas trwania badania wynosił 12 tyg. Ogólna częstość przerywania leczenia u pacjentów stosujących sildenafil w dawkach 20 mg, 40 mg oraz 80 mg 3 razy/dobę wynosiła odpowiednio 2,9%, 3,0% oraz 8,5% w porównaniu do 2,9% w przypadku placebo. Spośród 277 pacjentów poddanych terapii w badaniu głównym, 259 wzięło udział w przedłużonym, długoterminowym badaniu. Podawano dawki do 80 mg 3 razy/dobę (4-krotnie więcej od zalecanej dawki 20 mg 3 razy/dobę), a po 3 latach 87% ze 183 pacjentów biorących udział w badaniu otrzymywało sildenafil w dawce 80 mg 3 razy/dobę. W kontrolowanym placebo badaniu sildenafilu, był stosowany jako uzupełnienie do epoprostenolu podawanego dożylnie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, sildenafil (w ustalonych dawkach zwiększanych stopniowo, począwszy od 20 mg do 40 mg, a następnie do 80 mg, 3 razy/dobę zgodnie z tolerancją na produkt leczniczy) i epoprostenol otrzymywało łącznie 134 pacjentów, a 131 pacjentów otrzymywało placebo i epoprostenol. Czas trwania terapii wynosił 16 tyg. Ogólna częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,2% wśród pacjentów leczonych sildenafilem + epoprostenolem wobec 10,7% wśród pacjentów otrzymujących placebo + epoprostenol. Nowo zgłoszone działania niepożądane, które występowały częściej w grupie leczonej sildenafilem + epoprostenolem, obejmowały: przekrwienie oczu, niewyraźne widzenie, przekrwienie śluzówki nosa, nocne poty, ból kręgosłupa i suchość w ustach. U pacjentów leczonych sildenafilem + epoprostenolem znane zdarzenia niepożądane: ból głowy, zaczerwienienie skóry twarzy, ból w kończynie i obrzęk, stwierdzano z większą częstością niż u pacjentów otrzymujących placebo + epoprostenol. Spośród pacjentów, którzy ukończyli badanie początkowe, 242 wzięło udział w przedłużonym, długoterminowym badaniu. Stosowane dawki wynosiły do 80 mg 3 razy/dobę, a po 3 latach 68% ze 133 pacjentów biorących udział w badaniu otrzymywało sildenafil w dawce 80 mg 3 razy/dobę. W dwóch kontrolowanych placebo badaniach zdarzenia niepożądane były zwykle miernie lub umiarkowanie nasilone. Do najczęstszych działań niepożądanych, występujących częściej (≥10%) po zastosowaniu sildenafilu w porównaniu do placebo, należały: bóle głowy, nagłe zaczerwienienia skóry twarzy, niestrawność, biegunka, bóle kończyn. Działania niepożądane, które wystąpiły u > 1% pacjentów leczonych sildenafilem i były częstsze (różnica > 1%) u pacjentów leczonych sildenafilem w badaniu głównym, lub połączonych wynikach dla sildenafilu obu badań kontrolowanych placebo u osób z tętniczym nadciśnieniem płucnym z zastosowaniem dawek 20 mg, 40 mg lub 80 mg 3 razy/dobę. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie tkanki podskórnej, grypa, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie żołądka i jelit. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zatrzymanie płynów. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność, lęk. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) bóle głowy; (często) migrena, drżenie, parestezje, uczucie palenia, niedoczulica. Zaburzenia oka: (często) krwawienie do siatkówki, zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, światłowstręt, chromatopsja, widzenie na niebiesko, podrażnienie oka, przekrwienie oka; (niezbyt często) zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie, nieprawidłowe odczucia ze strony oka; (nieznana) niezwiązana z zapaleniem tętnic przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION), zamknięcie naczyń siatkówki, ubytki pola widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy; (nieznana) nagła utrata słuchu. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nagłe zaczerwienienie twarzy; (nieznana) niedociśnienie. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa, kaszel, przekrwienie śluzówki nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, niestrawność; (często) zapalenie żołądka, choroba refluksowa, żylaki odbytu, wzdęcie brzucha, suchość w ustach. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) łysienie, rumień, nocne poty; (nieznana) wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle kończyn; (często) bóle mięśniowe, bóle pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) krwiomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) krwawienie z prącia, hematospermia, ginekomastia; (nieznana) priapizm, wydłużenie czasu erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Dzieci i młodzież. W badaniu sildenafilu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów w wieku 1-17 lat z tętniczym nadciśnieniem płucnym, łącznie 174 pacjentów otrzymywało 3 razy/dobę małą (10 mg u pacjentów o mc. >20 kg; żaden pacjent o mc. ≤20 kg nie otrzymywał małej dawki produktu leczniczego), średnią (10 mg u pacjentów o mc. ≥8-20 kg; 20 mg u pacjentów o mc. ≥20-45 kg; 40 mg u pacjentow o mc. >45 kg) lub dużą dawkę (20 mg u pacjentow o mc. ≥8-20 kg; 40 mg u pacjentow o mc. ≥20-45 kg; 80 mg u pacjentów o mc. >45 kg) sildenafilu, natomiast 60 uczestników badania otrzymywało placebo. Profil działań niepożądanych zaobserwowany w omawianym badaniu z udziałem populacji dzieci i młodzieży był ogólnie zgodny z profilem odnotowanym w przypadku pacjentów dorosłych. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (z częstością występowania >1%) związanymi ze stosowaniem sildenafilu (dla wszystkich dawek łącznie) z częstością występowania >1% w porównaniu z placebo, były: gorączka, zapalenie górnych dróg oddechowych (każde zdarzenie: 11,5%), wymioty (10,9%), zwiększona częstość erekcji (w tym spontaniczne wzwody u mężczyzn) (9,0%), nudności, zapalenie oskrzeli (każde zdarzenie: 4,6%), zapalenie gardła (4,0%), wodnisty katar (3,4%), oraz zapalenie płuc, nieżyt nosa (każde zdarzenie: 2,9%). Spośród 234 uczestników krótkoterminowego, kontrolowanego za pomocą placebo, badania z udziałem populacji dzieci i młodzieży, 220 osób zostało włączonych do długoterminowego badania przedłużonego. Pacjenci, którzy stosowali leczenie z zastosowaniem substancji czynnej, sildenafilu, kontynuowali ten sam schemat leczenia, natomiast pacjenci, którzy w badaniu krótkoterminowym otrzymywali placebo, zostali zrandomizowani do grupy stosującej sildenafil. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane występujące w całym okresie prowadzenia badań krótkoterminowego i długoterminowego były na ogół podobne do tych obserwowanych w okresie badania krótkoterminowego. Do działań niepożądanych zgłaszanych u >10% z 229 pacjentów leczonych sildenafilem (wszystkie dawki, w tym 9 pacjentów, którzy nie kontynuowali długoterminowego badania przedłużonego) należały: zakażenie górnych dróg oddechowych (31%), ból głowy (26%), wymioty (22%), zapalenie oskrzeli (20%), zapalenie krtani (18%), gorączka (17%), biegunka (15%) oraz grypa i krwawienie z nosa (12% każde). Większość tych działań niepożądanych uznano za łagodne lub o umiarkowanym nasileniu. Spośród 229 uczestników badania otrzymujących sildenafil, u 94 (41%) osób zaobserwowano wystąpienie ciężkich działań niepożądanych. Wśród tych 94 uczestników, u których zaobserwowano wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, 14/55 (25,5%) znajdowało się w grupie otrzymującej małe dawki, 35/74 (47,3%) średnie dawki, a 45/100 (45%) w grupie otrzymującej duże dawki. Do najczęściej obserwowanych ciężkich działań niepożądanych, występujących z częstością ≥1% w grupie pacjentów otrzymujących sildenafil (wszystkie dawki) zaliczono: zapalenie płuc (7,4%), niewydolność serca, nadciśnienie płucne (5,2% każde), zakażenie górnych dróg oddechowych (3,1%), niewydolność prawej komory serca, nieżyt żołądka i jelit (2,6% każde), omdlenia, zapalenie oskrzeli, odoskrzelowe zapalenie płuc, tętnicze nadciśnienie płucne (2,2% każde), ból w klatce piersiowej, próchnicę zębów (1,7% każde), oraz wstrząs kardiogenny, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenie dróg moczowych (1,3% każde). Do ciężkich działań niepożądanych, które uznano za związane z leczeniem zaliczono: zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, drgawki, nadwrażliwość, świst krtaniowy, niedotlenienie, głuchotę nerwowoczuciową, arytmię komorową.

W badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których stosowano jednorazowe dawki produktu leczniczego dochodzące do 800 mg, działania niepożądane były podobne do działań obserwowanych po podaniu mniejszych dawek, występowały one jednak z większą częstością i były bardziej nasilone. Po zastosowaniu dawki 200 mg działania niepożądane (bóle głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, dolegliwości dyspeptyczne, uczucie zatkanego nosa i zmiany widzenia) występowały częściej. W przypadku przedawkowania, w zależności od objawów, należy stosować standardowe leczenie podtrzymujące. Sildenafil silnie wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany z moczem, zatem przypuszcza się, że zastosowanie dializy nie spowoduje przyspieszenia klirensu produktu leczniczego.

Sildenafil jest silnym selektywnym inhibitorem swoistej dla cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu, który odpowiada za rozkład cGMP. Enzym ten występuje w ciałach jamistych prącia, a także w krążeniu płucnym. Sildenafil zwiększa zatem stężenie cGMP w komórkach mięśni gładkich ścian naczyń płucnych co powoduje ich rozkurcz. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym może to prowadzić do rozszerzenia naczyń płucnych i, w mniejszym stopniu do rozszerzenia naczyń w krążeniu ogólnym.

1 tabl. powl. zawiera 20 mg sildenafilu (w postaci cytrynianu).