Zalecana dawka początkowa dla pierwszego cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, bez względu na początkowe hematologiczne wartości laboratoryjne, to 75 mg/m² pc, podawane jako wstrzyk. podskórne, codziennie przez 7 dni, po czym następuje okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Zalecane jest leczenie pacjentów przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyści, lub do progresji choroby. Należy obserwować pacjentów w kierunku odpowiedzi/toksyczności hematologicznej oraz nefrotoksyczności; może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu lub zmniejszenie dawki w sposób opisany poniżej. Testy laboratoryjne. Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia. Dostosowanie dawki z powodu toksyczności hematologicznej. Toksyczność hematologiczna jest zdefiniowana jako najniższa wartość osiągnięta w danym cyklu (nadir), jeśli liczba płytek ≤530,0 x 10⁹/l i/lub liczba bezwzględna neutrofili (ang. ANC) ≤1 x 10⁹/l46 Regeneracja jest zdefiniowana jako zwiększenie linii komórkowej (-ych), dla których zaobserwowano toksyczność hematologiczną, przynajmniej o połowę różnicy między nadirem a liczbą początkową plus wartości nadiru (tzn. liczba krwinek w momencie regeneracji ≥wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru?4146 Pacjenci bez obniżonej początkowej liczby krwinek (tzn. liczba krwinek białych (ang. WBC) ≥3,0 x 10⁹/l i ANC ≥1,5 x 10⁹/l oraz płytki ≥75,0 x 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem. W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej po leczeniu produktem, należy opóźnić następny cykl leczenia do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy obniżyć dawkę zgodnie z ChPL. Po zmodyfikowaniu dawki, czas trwania cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni. Pacjenci z obniżoną początkową liczbą krwinek (tzn. WBC <3,0 x 10⁹/l lub ANC <1,5 x 10⁹/l lub płytki <75,0 x 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem. Po leczeniu produktem, jeśli zmniejszenie WBC lub ANC, lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi ≤50% lub więcej niż 50%, ale z poprawą w różnicowaniu którejkolwiek z linii komórkowych, nie należy opóźniać następnego cyklu ani dostosowywać dawki. Jeśli zmniejszenie WBC lub ANC, lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi więcej niż 50%, bez poprawy w różnicowaniu linii komórkowych, należy opóźnić następny cykl leczenia produktem do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy oznaczyć komórkowość szpiku kostnego. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi >50%, nie należy dostosowywać dawki. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi ≤5348?44 należy opóźnić leczenie i obniżyć dawkę zgodnie z z ChPL46 Po modyfikacji dawki czas trwania cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni46 Pacjenci w podeszłym wieku. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się szczególnego dostosowywania dawki. Ponieważ w przypadku pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zmniejszonej czynności nerek, u tych pacjentów użyteczne może być kontrolowanie czynności nerek46 Pacjenci z niewydolnością nerek. Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z obniżoną czynnością nerek. Pacjentów z ciężką niewydolnością narządową należy uważnie obserwować w kierunku wystąpienia zdarzeń niepożądanych. W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek (np. początkowe stężenie kreatyniny w surowicy lub azot mocznikowy we krwi (ang. BUN) ≥2-krotność górnej granicy normy lub stężenie dwuwęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/l) nie zaleca się szczególnej modyfikacji dawki początkowej przed rozpoczęciem leczenia; późniejsze modyfikacje dawek powinny być oparte na hematologicznych i nerkowych wartościach laboratoryjnych. W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zmniejszenia się stężenia dwuwęglanów w surowicy do poziomu poniżej 20 mmol/l, należy obniżyć dawkę o 50% w następnym cyklu. W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy lub BUN do poziomu ≥ 2-krotność wartości początkowych i powyżej górnej granicy normy, należy opóźnić następny cykl, do czasu, gdy wartości osiągną z powrotem poziom prawidłowy lub początkowy, oraz obniżyć dawkę o 50% w następnym cyklu leczenia. Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjentów z ciężką niewydolnością narządową wątroby należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych. W przypadku pacjentów z niewydolnością wątroby, nie zaleca się szczególnej modyfikacji dawki początkowej przed rozpoczęciem leczenia; późniejsze modyfikacje dawek powinny być oparte na hematologicznych wartościach laboratoryjnych. Produkt jest przeciwwskazany dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-17 lat. Dane nie są dostępne.

Przygotowany produkt należy wstrzyk. podskórnie w ramię, udo lub brzuch. Należy zmieniać miejsca wstrzyk. Nowe wstrzyk. należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzyk. w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Po sporządzeniu, zawiesina nie powinna być filtrowana. Instr. dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL.

Stwierdzona nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby. Karmienie piersią.

Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii, szczególnie w czasie pierwszych 2 cykli. Należy wykonywać pełną morfologię krwi tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, jednak co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki dla pierwszego cyklu, należy obniżyć dawkę dla następnych cykli lub opóźnić jej podanie w oparciu o wartości nadiru i odpowiedź hematologiczną. Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjenci i lekarze powinni być również poinstruowani, by zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i śmierci podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u pacjentów z początkowym stężeniem albuminy w surowicy <30 g/l. Azacytydyna jest przeciwwskazana dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby. Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy aż po niewydolność nerek i śmierć, były zgłaszane u pacjentów leczonych dożylnie azacytydyną w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myelogenous Leukaemia, CML), leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się kwasica kanalikowo-nerkowa, zdefiniowana jako obniżenie stężenia dwuwęglanów w surowicy do <20 mmol/l, któremu towarzyszyły mocz zasadowy i hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy <3 mmol/l). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego obniżenia stężenia dwuwęglanów w surowicy (<20 mmol/l) lub wzrostów stężenia kreatyniny w surowicy lub BUN, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie leku. Należy poinstruować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali pracownikom służby zdrowia wystąpienie skąpomoczu i bezmoczu. Należy ściśle obserwować pacjentów z niewydolnością nerek w kierunku toksyczności, ponieważ azacytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia. Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie, byli wykluczeni z głównego badania klinicznego, i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u tych pacjentów. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia mogą u nich wystąpić takie działania niepożądane jak zmęczenie. Z tego powodu należy zalecać ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.

W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P-450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Z tego powodu uznaje się, że interakcje in vivo związane z tymi enzymami metabolizującymi są mało prawdopodobne. Klinicznie istotne działania hamujące lub indukujące azacytydyny na enzymy cytochromu P-450 są mało prawdopodobne. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji.

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 m-cy po okresie leczenia. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania azacytydyny u kobiet w ciąży. Badania na myszach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W oparciu o wyniki z badań na zwierzętach i mechanizm działania azacytydyny, nie zaleca się stosowania jej w okresie ciąży, szczególnie w I trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu. Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia azacytydyną. Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane azacytydyny na męską płodność. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka, oraz by stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 m-cy po okresie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy doradzić pacjentom płci męskiej, aby zasięgnęli porady na temat przechowywania nasienia.

Działania niepożądane uważane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawaniem produktu wystąpiły u 97% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były reakcje hematologiczne (71,4%), w tym trombocytopenia, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3-4), zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6%), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1-2) lub odczyny w miejscu podania (77,1%, zazwyczaj stopnia 1-2). Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane (>2%), zaobserwowane w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) i zgłaszane również w badaniach wspomagających (CALGB 9221 i CALGB 8921), obejmują neutropenię z gorączką (8,0%) oraz niedokrwistość (2,3%). Inne ciężkie działania niepożądane obejmowały zakażenia, takie jak posocznica neutropeniczna i zapalenie płuc (w niektórych przypadkach prowadzące do śmierci), trombocytopenię i zdarzenia krwotoczne (np. krwotok mózgowy). Poniżej przedstawiono działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie płuc, zapalenie nosogardzieli; (często) posocznica neutropeniczna, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie śluzówki nosa, opryszczka pospolita. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) gorączka neutropeniczna, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość; (często) niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje nadwrażliwości. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) anoreksja; (często) hipokaliemia; (rzadko) zespół lizy guza. Zaburzenia psychiczne: (często) stan splątania, lęk, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy, ból głowy; (często) krwotok śródczaszkowy, letarg. Zaburzenia oka: (często) krwotok oczny, krwotok spojówkowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, krwiaki. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność; (często) duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani; (rzadko) choroba śródmiąższowa płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, ból brzucha; (często) krwotok żołądkowo-jelitowy, krwotok hemoroidalny, zapalenie jamy ustnej, krwawienie dziąseł, dyspepsja. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) niewydolność wątroby, postępująca śpiączka wątrobowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wybroczyny punktowe, świąd, wysypka, podskórne wylewy krwawe; (często) plamica, łysienie, rumień, wybroczyny plamkowe. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle mięśniowe, bóle mięśniowo-szkieletowe. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek, krwiomocz, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy; (niezbyt często) nerkowa kwasica kanalikowa. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, gorączka, bóle klatki piersiowej, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, odczyn w miejscu podania (nieokreślony); (często) miejsce podania: siniaki, krwiaki, stwardnienie, wysypka, świąd, stan zapalny, odbarwienie, guzki i krwotok, złe samopoczucie; (rzadko) martwica w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zmniejszenie masy ciała. Zapalenie płuc, posocznica neutropeniczna, niewydolność wątroby, niewydolność nerek - zgłaszano rzadko przypadki śmiertelne. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem azacytydyną były reakcje hematologiczne, w tym trombocytopenia, neutropenia i leukopenia, które były zazwyczaj stopnia 3. lub 4. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń jest większe podczas pierwszych 2 cykli, po czym u pacjentów z przywróconą czynnością układu krwiotwórczego występują one z mniejszą częstością. W przypadku większości hematologicznych działań niepożądanych, zastosowano rutynowe kontrole pełnej morfologii krwi i opóźnienie podawania azacytydyny w następnym cyklu, profilaktyczne podanie antybiotyków i/lub w miarę potrzeb wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w neutropenii, oraz przetoczenia krwi w niedokrwistości lub trombocytopenii. Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażeń. U pacjentów otrzymujących azacytydynę były zgłaszane poważne zakażenia, takie jak posocznica neutropeniczna (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%), w niektórych przypadkach ze skutekiem śmiertelnym. Zakażenia można leczyć stosując leki przeciwzakaźne oraz wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii. U pacjentów otrzymujących azacytydynę może wystąpić krwawienie. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak krwotok żołądkowo-jelitowy (0,8%) i krwotok śródczaszkowy (0,5%). Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w szczególności pacjentów z istniejącą uprzednio bądź związaną z leczeniem trombocytopenią. U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości (0,25%). W przypadku reakcji rzekomoanafilaktycznych leczenie azacytydyną należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Większość działań niepożądanych dotyczących skóry i tkanki podskórnej była związana z miejscem podania. W badaniu głównym żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do tymczasowego lub stałego przerwania podawania azacytydyny, ani do obniżenia dawki azacytydyny. Większość działań niepożądanych wystąpiła podczas pierwszych 2 cykli i zwykle zmniejszała się w następnych cyklach. Działania niepożądane dotyczące tkanki podskórnej, takie jak wysypka/stan zapalny/świąd w miejscu podania, wysypka, rumień i uszkodzenie skóry, mogą wymagać równoczesnego zastosowania produktów leczniczych, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i NLPZ. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, związane z leczeniem azacytydyną, obejmowały zaparcia, biegunkę, nudności i wymioty. Te działania niepożądane leczono objawowo lekami przeciwwymiotnymi na nudności i wymioty, lekami przeciwbiegunkowymi na biegunkę oraz lekami przeczyszczającymi i/lub środkami zmiękczającymi stolec na zaparcia. Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy oraz krwiomoczu, aż po nerkową kwasicę kanalikową, niewydolność nerek i śmierć, były zgłaszane u pacjentów leczonych azacytydyną. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, postępującej śpiączki wątrobowej i przypadki śmierci podczas leczenia azacytydyną.

W czasie badań klinicznych zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyny. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po otrzymaniu pojedynczej dawki dożylnej około 290 mg/m², co stanowi prawie 4-krotność zalecanej dawki początkowej. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować wykonując odpowiednie badania krwi, oraz w razie potrzeby podać mu leczenie wspomagające. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie azacytydyny.

Uważa się, że azacytydyna działa przeciwnowotworowo poprzez wielorakie mechanizmy, w tym cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym i hipometylację DNA. Działania cytotoksyczne azacytydyny mogą wynikać z wielorakich mechanizmów, w tym zahamowania syntezy DNA, RNA i białek, włączania jej do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Komórki nieproliferujące są względnie niewrażliwe na azacytydynę. Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA. Hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej, może prowadzić do ponownej ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu. Względne znaczenie hipometylacji DNA dla wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi aktywnościami azacytydyny, nie zostało ustalone.

1 ml roztw. zawiera 25 mg azacytydyny.