Leczenie należy rozpoczynać i podawać w ośrodkach klinicznych pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w zakresie leczenia pacjentów z SMA. Przed podaniem onasemnogenu abeparwowek należy wykonać wyjściowe badania laboratoryjne obejmujące: badanie wartości przeciwciał AAV9 przy użyciu odpowiednio zweryfikowanego badania; badanie czynności wątroby: aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) oraz bilirubina całkowita; stężenie kreatyniny; morfologię krwi (w tym stężenie hemoglobiny i liczbę płytek krwi) oraz stężenie troponiny I. Potrzebę ścisłego monitorowania czynności wątroby, liczby płytek krwi i stężenia troponiny I po podaniu onasemnogenu abeparwowek oraz potrzebę zastosowania leczenia kortykosteroidami należy rozważyć podczas ustalania terminu podania onasemnogenu abeparwowek. W przypadku ostrych lub przewlekłych niepoddających się leczeniu aktywnych zakażeń, leczenie należy odroczyć do czasu ustąpienia zakażenia lub kontrolowania zakażenia leczeniem (szczegóły, patrz ChPL). Wyłącznie do podawania w pojedynczej dawce we wlewie dożylnym. Pacjenci otrzymają nominalną dawkę wynoszącą 1,1x 10¹⁴ vg/kg onasemnogenu abeparwowek. Całkowita objętość dawki ustalana jest na podstawie mc. pacjenta. Zalecane dawkowanie wg mc. pacjenta. Mc. 2,6-3,0 kg: 3,3x 10¹⁴ vg, całkowita objętość 16,5 ml; mc. 3,1-3,5 kg: 3,9x 10¹⁴ vg, całkowita objętość 19,3 ml; mc. 3,6-4,0 kg: 4,4x 10¹⁴ vg, całkowita objętość 22,0 ml; mc. 4,1-4,5 kg: 5,0x 10¹⁴ vg, całkowita objętość 24,8 ml; mc. 4,6-5,0 kg: 5,5x 10¹⁴ vg, całkowita objętość 27,5 ml; mc. 5,1-5,5 kg: 6,1x 10¹⁴ vg, całkowita objętość 30,3 ml; mc. 5,6-6,0 kg: 6,6x 10¹⁴ vg, całkowita objętość 33,0 ml; mc. 6,1-6,5 kg: 7,2x 10¹⁴ vg, całkowita objętość 35,8 ml; mc. 6,6-7,0 kg: 7,7x 10¹⁴ vg, całkowita objętość 38,5 ml, mc. 7,1-7,5 kg: 8,3x 10¹⁴ vg, całkowita objętość 41,3 ml; mc. 7,6-8,0 kg: 8,8x 10¹⁴ vg., całkowita objętość 44,0 ml; mc 8,1- 8,5 kg: 9,4x 10¹⁴ vg, całkowita objętość 46,8 ml; mc. 8,6-9,0 kg: 9,9x 10¹⁴, całkowita objętość 49,5 ml; mc. 9,1-9,5 kg: 1,05× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 52,3 ml; mc. 9,6-10,0 kg: 1,10× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 55,0 ml; mc. 10,1-10,5 kg: 1,16 × 10¹⁵ vg, całkowita objętość 57,8 ml; mc. 10,6-11,0 kg: 1,21× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 60,5 ml; mc. 11,1-11,5 kg: 1,27× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 63,3 ml; mc. 11,6-12,0 kg: 1,32× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 66,0 ml; mc. 12,1-12,5 kg: 1,38× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 68,8 ml; mc. 12,6-13,0 kg: 1,43× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 71,5 ml; mc. 13,1-13,5 kg: 1,49× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 74,3 ml; mc. 13,6-14,0 kg: 1,54× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 77,0 ml; mc. 14,1-14,5 kg: 1,60× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 79,8 ml; mc. 14,6-15,0 kg: 1,65× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 82,5 ml; mc. 15,1-15,5 kg: 1,71× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 85,3 ml; mc. 15,6-16,0 kg: 1,76× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 88,0 ml; mc. 16,1-16,5 kg: 1,82× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 90,8 ml; mc. 16,6-17,0 kg: 1,87× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 93,5 ml; mc. 17,1-17,5 kg: 1,93× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 96,3 ml; mc. 17,6-18,0 kg: 1,98× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 99,0 ml; mc. 18,1-18,5 kg: 2,04× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 101,8 ml; mc. 18,6-19,0 kg: 2,09× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 104,5 ml; mc. 19,1-19,5 kg: 2,15× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 107,3 ml; mc. 19,6-20,0 kg: 2,20× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 110,0 ml; mc. 20,1-20,5 kg: 2,26× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 112,8 ml; mc. 20,6-21,0 kg: 2,31× 10¹⁵ vg, całkowita objętość 115,5 ml. Liczba fiolek w zestawie i wymagana liczba zestawów zależy od mc. Objętość dawki obliczana jest na podstawie górnej granicy zakresu mc. pacjenta. Schemat leczenia immunomodulującego: po podaniu onasemnogenu abeparwowek wystąpi odpowiedź immunologiczna na kapsyd AAV9. Może to powodować zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie stężenia troponiny I lub zmniejszenie liczby płytek krwi. Aby stłumić odpowiedź immunologiczną zaleca się zastosowanie leczenia immunomodulującego kortykosteroidami. Kalendarz szczepień pacjenta należy w miarę możliwości skorygować, aby umożliwić zastosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidem przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu. Przed rozpoczęciem schematu leczenia immunomodulującego oraz przed podaniem onasemnogenu abeparwowek należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują objawy jakiegokolwiek aktywnego zakażenia. Na 24 h przed wlewem onasemnogenu abeparwowek zaleca się rozpoczęcie leczenia immunomodulującego zgodnie z poniższym schematem. Decyzję o odstępstwach od tych zaleceń podejmuje lekarz prowadzący leczenie według własnego uznania. Schemat leczenia immunomodulującego przed podaniem wlewu i po jego podaniu: przed podaniem wlewu: 24 h przed podaniem onasemnogenu abeparwowek - prednizolon doust. 1 mg/kg mc./dobę (lub dawkę równoważną, jeśli stosowany jest inny kortykosteroid); po podaniu wlewu: 30 dni (wliczając dzień podania onasemnogenu abeparwowek) - prednizolon doust. 1 mg/kg mc./dobę (lub dawkę równoważną, jeśli stosowany jest inny kortykosteroid), następnie przez 28 dni (u pacjentów, u których wyniki badań nie wykazują zmian (prawidłowy wynik badania klinicznego i bilirubiny całkowitej, oraz wartości ALT i AST mniejsze niż 2 × górna granica normy) po 30 dniach leczenia) - dawkę kortykosteroidów ogólnoustrojowych należy stopniowo zmniejszać. Stopniowo zmniejszać dawkę prednizolonu (lub dawkę równoważną, jeśli stosowany jest inny kortykosteroid), np. przez 2 tyg. dawka 0,5 mg/kg mc./dobę, a następnie przez 2 tyg. dawka 0,25 mg/kg mc./dobę doustnie podawanego prednizolonu lub (u pacjentów z nieprawidłowymi wartościami w badaniach czynności wątroby po 30 dniach leczenia: kontynuować podawanie, do czasu, gdy aktywność AST i ALT spadnie do poziomu mniejszego niż 2 × górna granica normy oraz do czasu, gdy wyniki wszelkich innych badań powrócą do wartości w granicach normy, a następnie zmniejszać dawkę przez 28 dni lub dłużej, w razie potrzeby) - kortykosteroidy ogólnoustrojowe (dawka równoważna doust. podawanemu prednizolonowi 1 mg/kg mc./dobę). Dawkę kortykosteroidów ogólnoustrojowych należy stopniowo zmniejszać. Czynność wątroby należy monitorować przez co najmniej 3 m-ce po wlewie onasemnogenu abeparwowek. W przypadku braku odpowiedniej odpowiedzi u pacjenta na zastosowanie innego kortykosteroidu w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./dobę doust. podawanego prednizolonu, należy skonsultować to z gastroenterologiem lub hepatologiem dziecięcym. Jeśli leczenie kortykosteroidami doust. nie będzie tolerowane, można rozważyć zastosowanie kortykosteroidu dożylnego, w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli lekarz zdecyduje się zastosować inny kortykosteroid niż prednizolon, należy wziąć pod uwagę podobne czynniki oraz zastosować podobne postępowanie odnośnie zmniejszania dawki po 30 dniach. Zaburzenia czynności nerek. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności onasemnogenu abeparwowek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i zastosowanie leczenia onasemnogenem abeparwowek u tych pacjentów należy rozważyć z zachowaniem ostrożności. Nie należy rozważać dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci z AlAT, AspAT lub stężeniem bilirubiny całkowitej (z wyjątkiem sytuacji, gdy odchylenia te są spowodowane żółtaczką noworodków) >2 × GGN nie byli oceniani w badaniach klinicznych z onasemnogenem abeparwowek. Leczenie onasemnogenem abeparwowek należy ostrożnie rozważyć u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy rozważać dostosowania dawkowania. Genotypy 0SMN1/1SMN2. Nie należy rozważać dostosowania dawkowania u pacjentów z bialleliczną mutacją genu SMN1 i tylko jedną kopią genu SMN2. Przeciwciała przeciw AAV9. Nie należy rozważać dostosowania dawkowania u pacjentów z wyjściową wartością mian przeciwciał przeciw AAV9 większą niż 1:50. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności onasemnogenu abeparwowek u wcześniaków przed osiągnięciem wieku zgodnego z planowanym terminem porodu. Dane nie są dostępne. Podanie onasemnogenu abeparwowek należy rozważyć z zachowaniem ostrożności, ponieważ jednoczesne leczenie kortykosteroidami może negatywnie wpłynąć na rozwój neurologiczny. Doświadczenie ze stosowania produktu u pacjentów w wieku 2 lat lub powyżej lub o mc. powyżej 13,5 kg jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności onasemnogenu abeparwowek u tych pacjentów. Obecnie dostępne dane - patrz ChPL. Nie należy rozważać dostosowania dawkowania.

Lek do podania dożylnego. Onasemnogen abeparwowek podaje się w postaci pojedynczej dawki we wlewie dożylnym. Produkt należy podawać przez pompę infuzyjną w postaci pojedynczego i powolnego wlewu dożylnego trwającego około 60 minut. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani bolusie. Zaleca się wprowadzenie drugiego („rezerwowego”) cewnika w razie niedrożności pierwszego cewnika. Po zakończeniu wlewu linię infuzyjną należy przepłukać roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowywaniem lub podawaniem produktu leczniczego: ten produkt leczniczy zawiera organizm modyfikowany genetycznie. Z tego względu osoby z fachowego personelu medycznego powinny stosować odpowiednie środki ostrożności (zakładanie rękawiczek ochronnych, okularów ochronnych, fartuchów laboratoryjnych i rękawów) podczas przygotowywania lub podawania produktu. Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania, postępowania z produktem, przypadkowego narażenia i usuwania (w tym odpowiedniego postępowania z wydalinami) onasemnogenu abeparwowek, patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Do procesu tworzenia przeciwciał przeciw AAV9 może dojść po naturalnej ekspozycji. Przeprowadzono kilka badań dotyczących występowania przeciwciał AAV9 w ogólnej populacji, które wskazują na niski odsetek wcześniejszej ekspozycji na AAV9 w populacji dzieci i młodzieży. Pacjentów należy zbadać w kierunku występowania przeciwciał AAV9 przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek. Ponowne badanie można przeprowadzić, jeśli miano przeciwciał AAV9 wynosiło powyżej 1:50. Dotychczas nie wiadomo, czy onasemnogen abeparwowek można bezpiecznie i skutecznie podawać w przypadku obecności przeciwciał przeciw AAV9 powyżej 1:50 lub pod jakimi warunkami można podawać produkt w takich przypadkach. Zaawansowana postać SMA prowadzi do postępującego i nieodwracalnego uszkodzenia neuronów ruchowych, dlatego korzyści wynikające z leczenia onasemnogenem abeparwowek pacjentów z pełnoobjawową postacią choroby zależą od stopnia obciążenia chorobą w czasie leczenia, przy czym wcześniejsze zastosowanie leczenia skutkuje potencjalnie lepszymi korzyściami. Mimo iż u pacjentów z zaawansowaną pełnoobjawową postacią SMA rozwój dużej motoryki nie będzie taki sam jak u zdrowych rówieśników, mogą oni odnieść korzyści kliniczne z genowej terapii zastępczej, w zależności od stopnia zaawansowania choroby w czasie leczenia. Lekarz prowadzący leczenie powinien wziąć pod uwagę, że korzyści z leczenia będą znacznie zmniejszone u pacjentów z ciężkim osłabieniem siły mięśniowej i niewydolnością oddechową, pacjentów podłączonych na stałe do respiratora oraz pacjentów, którzy nie mają zdolności połykania. Nie określono profilu stosunku korzyści do ryzyka stosowania onasemnogenu abeparwowek u pacjentów z zaawansowaną postacią SMA, pacjentów utrzymywanych przy życiu poprzez stałą wentylację oraz pacjentów niemających zdolności do normalnego rozwoju. Immunogenność: po wlewie onasemnogenu abeparwowek wystąpi odpowiedź immunologiczna na kapsyd AAV9, w tym tworzenie się przeciwciał przeciw kapsydowi AAV9, pomimo stosowania schematu leczenia immunomodulującego zalecanego w dawkowaniu, oraz odpowiedź immunologiczna zależna od limfocytów T. Podczas stosowania onasemnogenu abeparwowek zgłaszano przypadki ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej, w tym hepatotoksyczność zależną od układu odpornościowego, objawiającą się na ogół zwiększoną aktywnością AlAT i/lub AspAT, a czasami ostrym ciężkim uszkodzeniem wątroby lub ostrą niewydolnością wątroby. Toksyczne działania na wątrobę o podłożu immunologicznym mogą wymagać dostosowania schematu leczenia immunomodulacyjnego, w tym wydłużenia leczenia, zwiększenia dawki lub wydłużenia czasu stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu. Informacje dotyczące schematu leczenia immunomodulującego, patrz ChPL. Toksyczne działania na wątrobę. Podanie wektora AAV może powodować zwiększenie aktywności aminotransferaz, co może być poważne. Zgłaszano występowanie ostrego ciężkiego uszkodzenia wątroby i ostrej niewydolności wątroby. U pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby lub ostrym wirusowym zapaleniem wątroby istnieje zwiększone ryzyko ostrego ciężkiego uszkodzenia wątroby. Przed podaniem wlewu u wszystkich pacjentów należy ocenić czynność wątroby w badaniu klinicznym oraz badaniach laboratoryjnych (np. aktywność aminotransferazy wątrobowej AST i ALT oraz wartość bilirubiny całkowitej). W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa zwiększenia aktywności aminotransferaz, przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu należy zastosować u pacjenta leczenie kortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym. Należy monitorować czynność wątroby przez co najmniej 3 m-ce po wlewie. Należy przeprowadzić ostrożną ocenę stosunku korzyści do ryzyka wlewu onasemnogenu abeparwowek u pacjentów z istniejącym wcześniej uszkodzenia wątroby, wobec ryzyka wynikającego z nieleczenia pacjenta. Wartości AST/ALT/całkowitej bilirubiny należy sprawdzać co tydz. przez 30 dni i co dwa tyg. przez kolejne 60 dni po podaniu onasemnogenu abeparwowek do czasu zakończenia okresu zmniejszania dawki kortykosteroidu, lub w razie potrzeby dłużej. Nie należy rozpoczynać zmniejszania dawki prednizolonu do czasu, gdy wartości AST/ALT nie będą mniejsze niż 2 × górna granica normy. Małopłytkowość: w badaniach klinicznych z zastosowaniem onasemnogenu abeparwowek obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi, w niektórych przypadkach spełniające kryteria małopłytkowości. W większości przypadków najmniejsze wartości liczby płytek krwi występowały w pierwszym tyg. po wlewie onasemnogenu abeparwowek. Przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek należy sprawdzić liczbę płytek krwi, następnie monitorować ją ściśle w tyg. po infuzji, a potem liczbę płytek krwi należy monitorować regularnie, najpierw co tydz. przez pierwszy m-c, a następnie co dwa tyg. w drugim i trzecim m-cu, do czasu powrotu liczby płytek krwi do wartości początkowej. Mikroangiopatia zakrzepowa: po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej (ang. TMA) występującej po około jednym tyg. od infuzji onasemnogenu abeparwowek. TMA to ostry, zagrażający życiu stan, charakteryzujący się występowaniem małopłytkowości i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej. Obserwowano także ostre uszkodzenie nerek. W niektórych przypadkach zgłaszano jednoczesną aktywację układu immunologicznego (np. zakażenia, szczepienia) (informacje o podawaniu szczepionek, patrz ChPL). Najważniejszą cechą TMA jest małopłytkowość, dlatego należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi w tyg. po infuzji, a następnie w regularnych odstępach (patrz podpunkt „Małopłytkowość”). W przypadku wystąpienia małopłytkowości należy wykonać dalsze badania, w tym diagnostykę w kierunku niedokrwistości hemolitycznej i zaburzeń czynności nerek. Jeśli u pacjentów stwierdza się objawy kliniczne, objawy podmiotowe lub wyniki badań laboratoryjnych odpowiadające rozpoznaniu TMA, należy natychmiast skonsultować się ze specjalistą w celu leczenia TMA, stosownie do wskazań klinicznych. Należy poinformować opiekunów o przedmiotowych i podmiotowych objawach TMA i doradzić im pilne zgłoszenie się po pomoc medyczną, jeśli takie objawy wystąpią. Zwiększone stężenie troponiny I: po wlewie onasemnogenu abeparwowek obserwowano zwiększenie stężenia sercowej troponiny I. Zwiększenie stężenia troponiny I u niektórych pacjentów może wskazywać na potencjalne uszkodzenie mięśnia sercowego. W oparciu o te wyniki oraz obserwowane toksyczne działanie na serce u myszy, stężenie troponiny I należy zbadać przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i monitorować przez co najmniej 3 m-ce po wlewie onasemnogenu abeparwowek lub do czasu powrotu tych wartości do normy u pacjentów z SMA. W razie potrzeby należy rozważyć konsultację z kardiologiem. Schemat leczenia immunomodulującego: leczenia immunomodulującego nie należy rozpoczynać w trakcie trwania aktywnych postaci zakażeń, zarówno ostrych zakażeń (np. ostre zakażenia układu oddechowego lub ostre zapalenie wątroby) lub przewlekłych zakażeń niepoddających się leczeniu (np. przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B). Schemat leczenia immunomodulującego może również wpływać na odpowiedź immunologiczną na jednoczesne zakażenia (np. układu oddechowego), co potencjalnie może prowadzić do cięższego przebiegu klinicznego zakażenia występującego w tym samym czasie. Zaleca się zachowanie dodatkowej ostrożności w odniesieniu do czasu podania onasemnogenu abeparwowek w przypadku występowania zwiastunów zakażenia lub w okresie rekonwalescencji po zakażeniu. Zaleca się zachowanie wzmożonej czujności podczas rozpoznawania i aktywnego leczenia zakażeń układu oddechowego. Zaleca się stosowanie sezonowego leczenia profilaktycznego zapobiegającego zakażeniom wywoływanym przez syncytialny wirus oddechowy (ang. RSV) i należy upewnić się, że zastosowano takie leczenie. Kalendarz szczepień pacjenta należy w miarę możliwości skorygować, aby umożliwić zastosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidem przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu. Jeśli leczenie kortykosteroidami jest długotrwałe lub następuje zwiększenie dawki, lekarz prowadzący leczenie powinien brać pod uwagę możliwość niedoczynności kory nadnerczy. Usuwanie z organizmu: może wystąpić tymczasowe usuwanie onasemnogenu abeparwowek, głównie z wydalinami. Należy przekazać opiekunom i rodzinie pacjenta następujące instrukcje dotyczące odpowiedniego postępowania z płynami ustrojowymi i wydalinami pacjenta: należy przestrzegać prawidłowej higieny rąk podczas bezpośredniego kontaktu z wydalinami pacjenta przez co najmniej 1 m-c po leczeniu onasemnogenem abeparwowek; jednorazowe pieluchy należy zamykać szczelnie w podwójnych plastikowych torbach i można wyrzucać do domowych pojemników na odpadki. Oddawanie krwi, narządów, tkanek i komórek: pacjenci leczeni produktem leczniczym nie powinni być dawcami krwi, narządów, tkanek lub komórek do transplantacji. Produkt leczniczy zawiera 4,6 mg sodu/mililitr, co odpowiada 0,23% zalecanej przez WHO maks. 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Każda fiol. o objętości 5,5 ml zawiera 25,3 mg sodu, a każda fiol o objętości 8,3 ml zawiera 38,2 mg sodu. Onasemnogen abeparwowek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Doświadczenie ze stosowania onasemnogenu abeparwowek u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym lub stosujących substancje o działaniu hepatotoksycznym jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania onasemnogenu abeparwowek u tych pacjentów. Doświadczenie z jednoczesnego stosowania środków ukierunkowanych na SMA 5q jest ograniczone. Szczepienia: kalendarz szczepień pacjenta należy w miarę możliwości skorygować, aby umożliwić zastosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidem przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu. Zaleca się stosowanie sezonowego leczenia profilaktycznego zapobiegającego zakażeniom wywoływanym przez syncytialny wirus oddechowy (RSV). Pacjentom otrzymującym dawki steroidów o działaniu immunosupresyjnym (tzn. ≥2 tyg. leczenia codziennie podawaną dawką 20 mg lub 2 mg/kg mc. prednizolonu lub innego leku równoważnego) nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje, takich jak szczepionka przeciw śwince, odrze i różyczce (MMR) oraz przeciw ospie wietrznej.

Brak danych dotyczących stosowania u ludzi w okresie ciąży lub karmienia piersią i nie przeprowadzono badań wpływu na płodność i zdolności rozrodcze u zwierząt.

Bezpieczeństwo stosowania onasemnogenu abeparwowek było oceniane u 99 pacjentów, którzy otrzymali onasemnogen abeparwowek w zalecanej dawce (1,1x 1014 vg/kg mc.) w 5 otwartych badaniach klinicznych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po podaniu było zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (24,2%), toksyczne działania na wątrobę (9,1%), wymioty (8,1%), małopłytkowość (6,1%), zwiększenie stężenia troponiny (5,1%) i gorączka (5,1%). Zestawienie działań niepożądanych występujących po podaniu onasemnogenu abeparwowek u wszystkich pacjentów leczonych wlewami dożylnymi w zalecanej dawce. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) małopłytkowość; (nieznana) mikroangiopatia zakrzepowa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) toksyczne działania na wątrobę; (nieznana) ostra niewydolność wątroby, ostre uszkodzenie wątroby. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (często) zwiększenie stężenia troponiny. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: w badaniach klinicznych zwiększoną aktywność aminotransferaz >2 × górna granica normy (a w niektórych przypadkach >20 × GGN) obserwowano u 31% pacjentów leczonych zalecaną dawką. Pacjenci ci nie mieli objawów klinicznych i u żadnego z nich nie wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia bilirubiny. Zwiększenie aktywności aminotransferazy w surowicy zazwyczaj ustępowało w wyniku leczenia prednizolonem i pacjenci powracali do stanu sprzed wystąpienia zaburzeń bez następstw klinicznych. Poza badaniami klinicznymi, w tym w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki dzieci, u których wystąpiły przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrej niewydolności wątroby (np. żółtaczka, koagulopatia, encefalopatia) w ciągu 2 m-cy leczenia onasemnogenem abeparwowek, pomimo otrzymywania kortykosteroidów przed i po infuzji. Według doniesień dotyczących pojedynczych przypadków, po rozpoznaniu niewydolności wątroby stosowano zmodyfikowany schemat leczenia kortykosteroidami. Dzieci te powróciły do stanu sprzed wystąpienia zaburzeń. Przemijająca małopłytkowość: w badaniach klinicznych w różnych punktach czasowych po podaniu dawki obserwowano przemijające zmniejszenie średniej liczby płytek krwi w porównaniu do wartości początkowych, z których część spełniała kryteria małopłytkowości (6,1%), która wracała do normalnego poziomu w ciągu dwóch tyg. Zmniejszenie liczby płytek krwi było bardziej nasilone w pierwszym tyg. leczenia. Zwiększone stężenie troponiny I: po wlewie onasemnogenu abeparwowek obserwowano zwiększenie stężenia sercowej troponiny I do 0,2 µg/l. W programie badań klinicznych nie obserwowano żadnego klinicznie widocznego wpływu na serce po podaniu onasemnogenu abeparwowek. Immunogenność: w badaniach klinicznych mierzono miana przeciwciał przeciw AAV9 przed terapią genową i po takiej terapii. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali onasemnogen abeparwowek wartości miana przeciwciał przeciw AAV9 przed leczeniem wynosiły 1:50 lub były mniejsze. Średnie zwiększenie miana przeciwciał AAV9 w porównaniu z wartościami początkowymi obserwowano u wszystkich pacjentów we wszystkich punktach czasowych z wyjątkiem jednego dla poziomu miana przeciwciał przeciw peptydom AAV9, co odzwierciedla prawidłową odpowiedź na obcy antygen wirusowy. U niektórych pacjentów występowały miana przeciwciał AAV9 przekraczające granicę oznaczalności, jednak u większości z tych pacjentów nie wystąpiły potencjalnie klinicznie istotne działania niepożądane. Z tego względu nie określono związku pomiędzy wysokimi mianami przeciwciał przeciw AAV9 i możliwością występowania działań niepożądanych lub wpływem na parametry skuteczności. W badaniu klinicznym AVXS-101-CL-101 u 16 pacjentów wykonano badanie przesiewowe sprawdzające miano przeciwciał przeciw AAV9: u 13 pacjentów miana były niższe niż 1:50 i tych pacjentów włączono do badania, a u trzech pacjentów miana były wyższe niż 1:50. U dwóch z tych pacjentów wykonano ponowne badanie po zaprzestaniu karmienia piersią i uzyskano wyniki mian niższe niż 1:50; obydwu pacjentów włączono do badania. Brak informacji, czy karmienie piersią należy ograniczyć u matek, które mogą być seropozytywne w kierunku przeciwciał przeciw AAV9. Wszyscy pacjenci mieli miano przeciwciał AAV9 niższe lub równe 1:50 przed leczeniem onasemnogenem abeparwowek, a następnie stwierdzono u nich wzrost mian przeciwciał przeciw AAV9 do co najmniej 1:102 400 i do co najwyżej 1:819 200. Wykrycie powstawania przeciwciał jest w dużym stopniu uzależnione od czułości i swoistości wykorzystywanej metody badawczej. Ponadto na obserwowaną częstość występowania dodatnich wyników przeciwciał (w tym przeciwciał neutralizujących) może wpływać kilka czynników, w tym metodologia badania, obchodzenie się z próbką, czas pobrania próbki, jednocześnie stosowane produkty lecznicze i choroba zasadnicza. U żadnego pacjenta leczonego onasemnogenem abeparwowek nie wystąpiła odpowiedź immunologiczna na transgen.

Brak danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania onasemnogenu abeparwowek. Zaleca się dostosowanie dawki prednizolonu, prowadzenie ścisłej obserwacji klinicznej i monitorowanie parametrów laboratoryjnych (w tym parametrów chemii klinicznej i hematologicznych) w kierunku ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej.

Onasemnogen abeparwowek to terapia genowa mająca na celu wprowadzenie do komórek transdukowanych funkcjonalnej kopii genu warunkującego przeżycie neuronów ruchowych (SMN1) w leczeniu pierwotnej monogenicznej przyczyny choroby. Zapewniając alternatywne źródło do ekspresji białka SMN w neuronach ruchowych, oczekuje się, że będzie on promował przetrwanie i funkcjonowanie transdukowanych neuronów ruchowych. Onasemnogen abeparwowek jest niereplikującym rekombinowanym wektorem AAV, który wykorzystuje kapsyd AAV9 do dostarczania stabilnego i w pełni funkcjonującego ludzkiego trangenu SMN. Wykazano możliwość przedostawania się kapsydu AAV9 przez barierę krew-mózg i transdukowania neuronów ruchowych. Gen SMN1 zawarty w onasemnogenie abeparwowek jest stworzony by utrzymywać się w postaci episomalnej DNA w jądrze komórek transdukowanych i oczekuje się, że będzie stabilnie ulegał długotrwałej ekspresji w komórkach pomitotycznych. Nie jest wiadomo, aby virus AAV9 powodował choroby u ludzi. Transgen jest wprowadzany do komórek docelowych w postaci samouzupełniającej się dwuniciowej cząsteczki. Ekspresja transgenu jest aktywowana konstytutywnym promotorem (hybryda wzmacniacza cytomegalowirusa i β-aktyny kurczaka), co skutkuje ciągłą i utrzymującą się ekspresją białka SMN. Dowody potwierdzające mechanizm działania są poparte wynikami badań nieklinicznych i danymi dotyczącymi biodystrybucji u ludzi.

1 ml zawiera onasemnogen abeparwowek o nominalnym stężeniu 2x 10¹³ genomów wektora (vg). Objętość produktu do pobrania z fiol. będzie nie mniejsza niż 5,5 ml lub 8,3 ml. Całkowita liczba fiol. i ich łączna objętość zawarte w każdym gotowym opakowaniu będą dostosowane do potrzeb dawkowania poszczególnych pacjentów w zależności od ich mc.